omin. 81mg.!100 mi. 20 uu.

172

ACTA MEDICA

JULIO-AGOSTO,

DOMINICANA

1982

CONFERENCIA CLINICO-PATOLOGICA

Extraídadel NewEnglandJournalof Medicine Vol. 306,No. 25,pág.1,537deJunio24,1982 Traduccióny resumenDr. JulioM. RodríguezGrullón. SINTOMASDE PRESENTACION: Amenorrea y virilización en niña adolescente. HISTORIADE LA ENFERMEDADACTUAL: Paciente de 15 años de edad de raza negra, su menarquía habla ocurrido a la edad de 11 años y tenía ciclo menstrual de 30 días. se acompañaba de dolores abdominales y dolores de los senos. Durante los 2 años previos a su admisión su regla se había tornado irregular y había desaparecido hacia 18 meses.Un médico notó que su voz se estaba poniendo grave, su cl ítoris estaba aumentando de tamaño y tenía una secreción acuosa por los senos; 4 mesesantes de su internamiento apareció acné en la cara y el pecho. 2 meses antes de su admisión fue chequeadaen la consulta externa. La presión arterial era de 110/70 mm. Hg. El examen f(sico reveló que no había estrías o cara en forma de luna llena. La distribución de su vello era tipo femenino, tenía poco vello abdominal, no tenía vellos en los senos o la cara ni tenía área de calvicie frontal, se observó un ligero acné. La pigmentación de su piel estaba considerablemente aumentada en el cuello y la ax Ha,con una hipertrofia tipo terciopelo en estasáreas. Los campos visulaes eran normales y su glándula tiroides no estaba aumentada de tamaño. Los pulmones estaban claros y el corazón era normal, los senos aparecían normales excepto que se podía obtener una pequeña cantidad de un líquido claro al hacerle una expresión manual bilateralmente. Su abdomen era normal. Un examen pélvico reveló que el clítoris estaba aumentado y medía 4 por 1.5 cm. La vagina era eritematosa y conten(a una descarga espesa,el cervix estaba normal, el útero era de tamaño normal y estaba en anteversiól1, los ovarios no eran palpables y no se encontró ninguna masa, las extremidades eran normales y el examen neurológico fue negativo. Se hicieron una serie de pruebas de laboratorio en este momento entre las cuales mencionaremos: glucosa en sangre98 mg./100 mI., TSH fue 1.2 uU./ml. y la captación de resina con triyodotironina fue de 27 %. La prolactina fue de 1.4 ng., la hormona luteinizante 13.3 mlU y la hormona folícula estimulante (FSH) 13.8 mIU/ml.laandrostenediona fue 5.05 -lig., la testostorona 105 ng. Y la testerona libre 2.17 ng./l00 mI. En una muestra de ori na de 24 horas los 17 OH fueron 9.3 mg. y la creatinina 1,452 mg. Radiografías del cráneo mostraron que la silla turca era de tamaño normal y de contornos lisos sin calcificaciones. Un examen con ultrasonido reveló que el útero y los ova-

rios eran normales, el riñón derecho y el área suprarrenal aparecieron normales, el área suprarrenal izquierda no se demostró adecuadamente. Examen citológico del material de la vagina fue negativo para célulastumorales. Dos semanasy media más tarde la LH fue 17 mi U y la FSH 16 mIU/ml. la testosterona fue 194 ng. la testosterona libre 3.24 ng. y la androstenediona 474 ng./l 00 mI., la prolactina fue 2.2 ng./ml. el cortisol en ayunas fue 2.2 ug./ml. a las 8:00 A.M. después de la administración de 1 mg. de dexametasona a la media noche, en una visita posterior la glucosa en ayunas fue de 85 mg./100 mI. y simuItáneamente un nivel de Insulina fue de 60 uU/ml. Duránte el mes previo a su internamiento, la paciente había continuado con aumento del clítoris y un agravamiento progresivo de su voz, con h iperpigmentación ae los nudillos por esasrazonesse internó en el hospital.

Ella tuvo meningitis a la edad de 2 semanascon una recuperación completa, a veces sentía dolores de cabeza bifrontales y tenía fenómenos de aluci naciones visuales pero no escotomas y había ganado una cantidad desconocidade peso durante los 18 mesesanteriores, no tenía historia de constipación, síncopes, galactorrea, dolores musculares agudos o cambios mentales y no estaba tomando ningún medicamento. El examen físico del internamiento no reveló un cambio importante con el realizado dos mesesantes. Nuevamente se le hizo a la paciente una batería de análisis entre los cuales destacaremos: un examen de orina normal, hemat6crito 43 %, conteo de blancos 8,100, nitrógeno uréico 8 mg/100 mI., glucosa 85 mg./100 mI., radiografía del tórax normal; una prueba de tolerancia a la glucosaoral dió los siguientes resultados: Tomadela muestra

oMin. 30 Min. 60 Min. 120 Min. 180Min.

61icemia

81mg.!100 mi. 140 mg.!100mI. 105 mg.!100mI. 101 mg.!100mI. 93 mg.!100mi.

Insulinaen Plasma 20 uU. 15 uU. 205 uU. 198 uU. 88 uU.

Despuésde la administración de dexametasona 1 mg. por vía oral a las 11 p.m. el cortisol en ayunas fue de 0.6 ug/100 mI. Despuésde la administración de ACTH los valores en plas-

Vol. 4. No.4

CONFERENCIA CLlNICO-PATOLOGICA. RODRIGUEZ GRULLON

ma del Cortisol fueron los siguientes: ACTH 0.5 U I.V.

Cortisol en plasma

15 Min. 30 Min. 60 Min. 120 Min.

23 u0./1 00 mI.

31 uo./100 mI. 29 ug.l100 mI. 18 ug./100 mi.

Se realizó un estudio de la hormona liberadora de la hormona luteinizante "LH-RH" el cual produjo los siguientes resul ta dos:

TIEMPO mino

-6 O 10 20 30 60 90 120 180

LH

FSH

mlU/ml

mi U/mi.

12.31 12.45 18.17 27.46 29.81 29.96 ?36

3.70 3.82 3.57 4.43 4.38 5.45 6.38 8.52 8.87

::>36

36

Paciente fue sometida a un procedimiento diagnóstico después de la prueba de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. OISCUSION DIAGNOSTICA

Esta niña de 15 años se presentó con una historia clínica que tenía 3 características principales: 1.- Habían signos al examen físico y síntomas de evidente hiperandrogenismo, lo cual se agravó en los últimos 18 meses culminando con una franca virilizaci6n. 2.- Tenía hiperpigmentación y engrosamiento de la piel presumiblemente acanthosis nigricans de incierta duraci6n. 3.- Era clínicamente inaparente pero bioquímicamente demostrable, resistencia a la Insulina Endógena, la cual estuvo indicado por una curva de tolerancia a la glucosa normal a expensas de niveles aumentados de Insulina Inmunoreactiva. Hablaremos inicialmente del diagnóstico diferencial del hiper-androgenismo, luego mencionaremos los conceptos actuales de la reacción entre ésto y las otras dos características de este caso: acanthosis nigricans y la resistencia de los tejidos a la Insulina. Las man ifestaciones cI(nicas de un exceso de andr6genos en mujeres son una causa frecuente para la consulta endocrinol6gica. En general la severidad de los hallazgos clínicos se corre-

173

laciona bien con los niveles de producción de testosterona y testosterona libre. En esta paciente a pesar de que el cuadro es relativamente severo, no se describe la presencia de hirsutismo; su ausencia fue presumiblemente debida a una resistencia relativa a la dihidrotestosterona, a nivel de los folículos del pelo, quizás debido a factores hereditarios. Una producción aumentada de andr6genos tiene dos posibles fuentes anatánicas: las glándulas adrenales o los ovarios. Trataremos de determinar su origen en esta paciente y en el proceso distinguir entre un relativamente raro tumor que secrete andr6genos y los des6rdenes androgénicos mucho más frecuente que no son neoplásicos. En una mujer normal, aproximadamente 25 % de la testosterona es secretada directamente por los ovarios, 25 % es secretada por las glándJlas suprarrenales y alredor de 50 % es sintetizada en tejidos periféricos tales como tejido adiposo, hígado, piel y tejido nervioso, a partir de los esteroides principales de la testosterona que son: la androstenediona, la cual es producida por el ovario y también la suprarrenales, la dihidroepiandrosterona y el sulfato de dihidroepiandrosterona (DHEA-S), el cual es producido casi exclusivamente en las glándulas suprarrenales; así que las glándulas suprarrenales normales secretan testosterona y sus precursores. Glándulas suprarrenales anormales pueden producir testosterona o sus precursores esteroides en una variedad de enfermedades. El síndrome de Cushing puede ser descartado en esta paciente que no tenía hipertensión, ni obesidad en el tronco y lo que es más importante ten(a una supresión normal del cortisol en el plasma después de administrarle 1 mg. de dexametasona a la media noche. Desórdenes del ovario son mucho más frecuentemente causa de hiperandrogenismo que tumores virilizantes del mismo; sin embargo debe hacerse un esfuerzo para descartar la presencia de un tumor en casos en el que el h iperandrogenismo es severo y ocurre a una velocidad acelerada. Varios tumores del ovario son capaces de producir andr6genos en exceso, ellos incluyen el arrenoblastoma, el tumor de células biliares, tumor de células lípidas, tecomas y luteomas. Aunque hay mucha variación en las manifestaciones ch'nicas, los tumores del ovario que secretan andrógenos son generalmente conocidos por la severidad de la virilización que ellos producen, así como por la marcada evidencia de h iperproducción de testosterona, el arrenoblastoma es el más común de estos tumores. Esta paciente tuvo su nivel más alto de testosterona en 194 ng. generalmente los niveles de testosterona en caso de tumor están por encima de los 300 ng., sin embargo un tumor del ovario es una consideración importante en esta paciente, debido a que su virilizaci6n se desarrolló rápidamente; se pueden hacer estudios selectivos de cateterizaci6n de venas para localizar el tumor cuando se sospeche, pero la interpretación de los resultados puede ser ambigua. Examen laparosc6pico del ovario puede revelar la presencia del tumor, pero si ese examen es negativo no exclu-

174

ACTA MEUICA

ye la posibilidad de un tumor pequeño enterrado dentro de la sustancia del ovario, por tanto hacer de inicio una laparotomía es razonable en casoscomo éste, en el cual el tumor se sospecha, pero es imposible de excluir por otros métodos. El desorden del ovario que con mayor frecuencia causa hiperandrogenismo en mujeres es el síndrome de SteinLeventhal también llamado enfermedad ovárica poliquística. El patrón clínico característico de este síndrome es que ocurre en la época de la post.menarquía con oligomenorrea, hirsutimso y también infertilidad; virilización es rara. En este caso la LH y la FSH respondieron rápidamente a la LH-RH, este hallazgo es consistente con el diagnóstico de enfermedad ovárica poliquística y es una evidencia del estado de las gonodotropinas pituitáricas en este desorden. Los factores más importantes contra este diagnóstico sin embargo son: los niveles altos de testosterona, que generalmente son normales en este síndrome y la ausencia de franca virilizaci6n. Los niveles altos de testosterona en plasma con característica de la hipertecosis ovárica, una condición que no es neoplásica pero que se relaciona estrechamente a la enfermedad ovárica poliquística; esta lesión se caracteriza por la presencia de grupos de células lu teinizadas diseminadas en un estroma ovárico hiperplástico. Este síndrome se puede superponer tanto química como bioquímicamente con la enfermedad ovárica poliquística y en casos completamente desarrollados la virilización franca, obesidad, hipertensión y la intolerancia a la glucosa son hal!azgos comunes. Se han reportado casosen familias. La virilización puede desarrollarse abruptamente aún en mujeres post-menopáusicaslo que sugiere la presencia de un neoplasma viril izante; con frecuencia se requiere una oforectomía para controlar la virilización. ¿Cuales son las implicaciones de la acanthosis nigricans en esta paciente? Este desorden cutáneo se caracreriza por engrosamiento de la piel, simétrico, hiperpigmentado, rugoso e hiperqueratótico; con mayor frecuencia afecta la nuez de Adan en el cuello, las axilas, la región inguinal y si es severopuede afectar las membranas mucosas del cuerpo entero; la lesión es bien conocida por su asociación con tumores viscerales malignos, particularmente aquellos del estómago y puede desarrollarseantes o despuésque el tumor se haya hecho evidente clínicamente, un factor humoral derivado de los tumores puede ser responsable de esta asociación pero no ha sido identificado. Acanthosis nigricans también sabemos ocurre con una variedad de desórdenesmetabólicos endocrinos, incluyendo obesidad y enfermedad del tiroides,la pituitaria y las glándulas suprarrenales. De mayor relevancia en este caso es la asociación que muestra la acanthosis nigricans con un grupo de desórdenesraros que están caracterizados por una extremada resistencia de las células a la acción de la Insulina, éstos incluyen leprechaunismo, diabetes lipoatrófica, síndrome de Allstron's, el síndrome de la hiper-

DOMINICANA

JULIO-AGOSTO,

1982

plasia pineal y los síndromes de resistencia a la Insulina tipos A y B. El tipo B de resistencia a la Insulina con acanthosis nigricans es una enfermedad autoinmune en la cual hay una resistencia severa a la Insulina causada por anticuerpos circulantes que se ligan específicamente a los receptores de Insulina en la superficie de las células; pacientes con este síndrome típicamente tienen diabetes franca y usualmente tienen otros signos de enfermedad autoinmune; el hiperandrogenismo no es una característica de este síndrome, así que este tipo de resistencia a la Insulina es poco probable en esta paciente. El tipo A de resistencia a la Insulina se caracteriza por hiperandrogenismo con un comienzo clínico de mayor frecuencia alrededor de la pubertad como es en este caso: el hiperandrogenismo puede ser lo suficientemente marcado para sugerir hipertecosis o un tumor del ovario. Hallazgos patológicos del ovario no están disponibles en la mayoría de estos casos, pero hipertecosis y ovarios poliquísticos con mdltiples quistes dermoides han sido reportados. La resistencia a la Insulina en estos pacientes es de gran interés, algunos pacientes tienen diabetes sintomática o curvas normales de tolerancia a la glucosa, pero en todos los casos hay niveles al tos de Insuli na endógena y resistencia a Insuli na ex ógena. Los niveles normales de Insulina en ayunas son de hasta 15 uU. pero esta muchacha que no estaba obesa tenía un valor de 60 uU/ml. Las bases celulares para resistencia a la Insulina en estos pacientes han sido estudiadas en detalle, aparentemente la resistencia a la I nsulina se debe a deficiencia en el ndmero de receptores de I nsulina que la célula expresa o a una anormalidad en los primeros pasos más allá del r~ceptor probablemente en bases genéticas. La coexistencia de un hiperandrogenismo marcado, acanthosis nigricans y resistencia a la Insulina sugiere que esta paciente tenía un síndrome relacionado a este tipo A de resistencia a la Insulina. Se debe destacar que la acanthosis nigricans fue el único signo cl ínico que señalaba la existencia de resistencia a la Insulina en esta paciente, porque como en este caso, la detección de la resistencia a la Insulina puede requerir medidas de niveles de Insulina en plasma y porque acanthosis nigricans moderada o ligera con frecuencia no es notada; la prevalencia de este síndrome en una población de mujeres con hiperandrogenismo no es conocida. En algunos estudios se ha encontrado que el 5 010 de las mujeres que se han evaluado por hiperandrogenismo tenían acanthosis nigricans, más aún, todas estas mujeres tenían resistencia a la Insulina endógena a pesar de una curva normal de tolerancia a la glucosa; en ninguno de nuestros casos la acanthosis nigricans había sido comentada por examinadores previos; en este momento no sabemos la historia natural de la resistencia de la Insulina en pacientes de este tipo o las implicaciones bioquímicas a largo plazo de esta resistencia a la Insulina silente cl ínicamente.

En resumen, esta paciente tení. un síndrome estrech.mente rel8-

Vol. 4, No.4

cionado

CONFERENCIA CLlNICO-PATOLOGICA, RODRIGUEZ GRULLON

al tipo A de resistenciaa la Insulinacon acanthosisnigricans.

El más probable diagnóstico es hipertecosis estromal ovárica. causando el hiperandrogenismo. pero un pequeño tumor ovárico no pue. de ser descartado. Sospechamos que una laparatomía exploradora fue el procedi. miento diagnóstico realizado.

175

ticas de enfermedad poliquística del ovario aSIcomo de una hipertecosis estromal, !Jero los hallazgosno fueron totalmente característicos de ninguno de estosdesórdenes. Encontramos colagenizaciónde la parte externa de la corteza lo que explicó el engrosamientode la superficie ovárica así como los múltiples quistes foliculares (Fig. No.2). Las paredesde los quistesgeneralmentereflejaban la alte-

REPORTEANATOMOPATOLOGICO: El cirujano reporta que a la exploración de la parte alta del abdomen no se encontraron anormalidadesde lasglándulas suprarrenales.el útero y las trompas de Falopio estaban normales; los ovarios estabanligeramente aumentadosde tamaño midiendo 3 a 4cm., de diámetro y tenían una supercie engrosadade un color grisáceoblanco, no se palparon nódulos pero aparecieron quistes múltiples justamente debajo de la superficiede losovarios.(Fig. No.1). Una resecciónbilateral en cuña fue efectuada y las mues. tras enviadasal patólogo. Ex~men microscópico de estasmuestras reveló caracterís-

Fig.No.3: Zonacentraldel especimendel ovariomostrando fibrosis V edema. ...

Fig.No.1 Apariencia de un ovario a la operación. La superficie luce opaca y múltiples quistes protuberante son observados.

Fig. No.4: Estroma edematoso conteniendo un folículo atrésico (parte superios media) (x 64).

Fig.No.2: Ouistesfoliculares múltiples (x 15).

ración en la proporción FSH-LH, ya que ellos tenlan un número disminuído de células granulosas las cuales son estimuladas por el FSH y tenían un número aumentado de células de la teca las cuales son estimuladas por la LH. Las áreas centrales de los ovarios tenlan una apariencia ex-

176

ACTA MEDICA

traña habiendo sido parcialmente reemplazada por grandes áreas de un estroma fibrótico laxo conteniendo numerosos folículos atrésicos (Fig. No.3 y No.4). Los fol ículos atrésicos estaban parcialmente rodeados de células de la teca hiperplásticas (Fig. No.5). En otras áreas, pequeños grupos de células luteinizadas

DOMINICANA

JULIO-AGOSTO,

1982

cos a muchos, varias de las muestran estaban caracterizadas por atresia folicular prominente y fibrosis del estroma, co-

Fig.No.6: Nido de células granulosas conteniendo un prominente corpúsculo de Call-Exner (flecha larga) (x 400) . Células luteínicas están presentes en el estroma adyacentes (flechas

cortas).

Fig. No.5: Folículo atrésico parcialmente rodeado por células de la teca (x 256).

f,ueron vistos en el estroma (Fig. No.5) que justificaban

el

diagnóstico de hipertecosis del estroma. Exámenes de ovarios con enfermedad de Stein-Leventhal o poliquístico, típicamente muestran hipertecosis folicular. Cuando las células luteinizadas están presentes en el estroma, a una distancia de las estructuras foliculares,el proceso es llamado "hipertecosis" o más exactamente "hipertecosis estromal". Otro hallazgo interesante en el especimen de estos ovarios fue la presencia de numerosos nidos pequeños de células granulosas, que contenían múltiples corpúsculos de CallExner (Fig. No.5). Algunos de estos nidos son ocasionalmente vistos en ovarios normales pero estaban presentes en cantidades considerables en este especimen; no estamos seguros del significado de esta patofisiología. Recientemente hemos examinado especimen ováricos de 9 otras mujes con este síndrome; hiperplasia estromal y también hipertecosis estromal de grados variables fueron observados de todos ellos. El número de quistes foliculares varió desde algunos po-

mo observamos en este caso que nos ocupa y algunos contenían pequeños nidos de células granulosas. Seguimiento de la paciente. Post-operativamente los niveles de testosterona bajaron a 73 ng./100 mI. pero la amenorrea persistió; la paciente pensó que había una ligera disminución de la acanthosis y del aumento del tamaño del el ítoris; estuvo tan deprimida porque sus reglas no retornaron 5 meses después de la operación que no volvió a las consultas de seguimiento; recientemente se ha encontrado que ella ha ganado peso y permanece amenorréica con una marcada progresión de la acanthosis. Se le han indicado agentes contraceptivos orales. Una resección en cuña de ovarios usualmente falla en controlar el hiperandrogenismo en pacientes con h ipertecQsis y uno tiene que recurrir a la oforectom ía bilateral para detener la virilización progresiva. La razón de la resección en cuña en este caso fue para eliminar la posibilidad de un luteoma estromal coexistente, que habíamos visto ocurrir en otro caso. Diagnóstico Anatomopatológico. Hipertecosis estromal ovárica Acanthosis nigricans Resistencia a la Insulina.