Karaciğer Enzim Yüksekliklerine Yaklaşım. Dr. Figen Özçay Başkent Üniversitesi Çocuk Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı, Ankara

Karaciğer Enzim Yüksekliklerine Yaklaşım Dr. Figen Özçay Başkent Üniversitesi Çocuk Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı, Ankara

Çocukluk Çağında Aminotransferazlarda Yükseklik Nedenleri-1 

                   

Metabolik-Kalıtsal Alfa-1 antitripsin eksikliği Kistik fibrozis Galaktozemi Fruktozemi Gaucher hastalığı Niemann Pick hastalığı Glikojen depo hastalıkları Hemokromatosis Neonatal hemokromatozis Tirozinemi Wolman hastalığı Wilson hastalığı Mitokondrial hastalıklar Konjenital glikozilasyon defektleri Alagille sendromu Peroksizomal hastalıklar Safra asit sentez bozuklukları Progressif familyal kolestazlar Organik asidemiler

Enfeksiyöz (viral) (paraziter) (bakteriyel)



Kronik B hepatiti



Kronik C hepatiti



Hepatit A



Hepatit E



EBV



CMV



HIV



Herpes



Kızamık



Kızamıkçık



Toksoplazma



Kırım kongo kanamalı ateĢi



Sarı humma



Weil hastalığı



Sıtma



Salmonella



Brusella



Sepsis



Ġdrar yolu enfeksiyonu

Çocukluk Çağında Aminotransferazlarda Yükseklik Nedenleri-2                

İlaçlar Antibiyotikler Antitüberküloz ilaçlar Antiepileptikler Parasetamol Kemoterapötikler Nonsteroid anti inflamatuvar ilaçlar Ecstasy Bazı bitkisel çaylar Mantarlar AĢırı vitamin alımı Otoimmun hastalıklar Ġnflamatuvar barsak hastalığı Otoimmun hepatit Sklerozan kolanjit Çölyak hastalığı



Langerhans hücreli histiositoz



Safra yolları problemleri Bilier Atrezi Caroli hastalığı Koledok kisti Konjenital hepatik fibrozis Safra taĢları

   



Çocukluk Çağında Aminotransferazlarda Yükseklik Nedenleri-3       

Kardiyo-vasküler hastalıklar Budd-Chiari sendromu Konjestif kalp yetmezliği Konstrüktif perikardit Ġskemik hepatit Venookluziv hastalık Restriktif kardiyomiyopati

     

   

Endokrin hastalıklar Hipo-hipertiroidizm Hipopituitarizm ÇeĢitli nedenler Total parenteral beslenme Steatohepatit Hemofagositik sendrom Muskuler distrofiler Rabdomiyoliz Travma

Karaciğer Hastalıklarını Değerlendiren Biyokimyasal Testler                

Hepatosit hasarı Alanin aminotransferaz (ALT) Aspartat aminotransferaz (AST) Laktik dehidrogenaz (LDH) Kolestaz testleri Gama glutamil transferaz Alkalen fosfataz Bilirubinler Serum safra asitleri Karaciğer sentez fonksiyonlarını gösteren testler Albumin ve diğer serum proteinleri Protrombin zamanı Amonyak Lipid ve lipoproteinler Kolesterol ve trigliserid Özel testler

Aminotransferazlar         

AST (aspartat aminotransferaz) ALT (alanin aminotransferaz) Hepatosellüler zedelenmeyi ve nekrozu gösterir. Hücre içi enzimler Özellikle AST karaciğer dıĢında en çok kalp, iskelet kası, eritrositler, böbrek ve pankreasda bulunur. Hemolizli kanda yükselirler. Viral enfeksiyonlar sırasında rabdomiyolizde yükselirler. LDH CPK

 

AST

 



ALT



Akut viral hepatit Toksik hepatit Hipoperfüzyon Hipoksik karaciğer hasarı

 AST mitokondrilerde bol bulunur.  Mitokondriyi etkileyen alkol, Wilson hastalığı, mitokondrial hastalıklarda AST artışı ALT’ye göre daha belirgindir.

MAKRO AST 

AST’nin kandaki büyük moleküller, baĢlıca immunglobulinlerle birleĢerek yarıömrünün uzaması sonucu AST nin yüksek bulunması.

Alkalen fosfataz Karaciğer kanaliküler membran  Kemik osteoblastlar  Enterosit fırçamsı kenarında  Böbreklerde proksimal tubuluslarda 

Alkalen fosfataz         

Ġntrahepatik ekstrahepatik kolestazda artar. Hızlı büyüme sırasında yükselir. Osteoporoz ve riketsde yükselir. Açlıkta bakılmalı Wilson hastalığında ALP düĢüktür. Nedeni? Zn kofaktörüdür. Zn eksikliğinde ALP düĢük bulunur. Benign geçici hiperfosfatazemi (Genellikle bir enfeksiyon sırasında;) akut gastroenterit vd. Enzim üretiminin artması ? Klirens boz?

Gama Glutamil Transpeptidaz       

Mikrozomal enzim Küçük safra kanalikülü ve hepatositlerde bulunur. Renal tubulus, pankreas,ince barsak,beyin Fenobarbital, fenitoin, warfarin GGT artıĢı yapar. Yenidoğanda eriĢkinin x6 x8 katı yüksek. Prematürede daha yüksek Postnatal 6.-9. ayda normale döner.

Gama Glutamil Transpeptidaz 

GGT yükseklik derecesine bakılarak intrahepatik-ekstrahepatik kolestaz ayırımı yapılamaz.



Normal-düĢük GGT ve kolestrol, Yüksek serum safra asitleri Hiperbilirubinemi ± KaĢıntı Progressif familyal intrahepatik kolestaz PFIK-1 veya PFIK-2

    

GGT Bilirubin 

GGT bilier atrezide, bilier tıkanmalarda, sklerozan kolanjit ve Alagille sendromunda çok yükselir.



Total bilirubinin %20’sinden daha yüksek veya 2 mg/dl’den daha yüksek direk bilirubin varlığında kolestaz araĢtırılmalı

KCFT bozukluğuna neden olan durumlar  YENĠDOĞAN  BEBEKLĠK  BÜYÜK ÇOCUK VE ADOLESAN  dönemlerine özgü farklılıklar gösterir 





Yenidoğanda 2-3 haftadan uzun süren sarılık, koyu renkte idrar, akolik dıĢkı varlığı kolestazı (baĢlıca bilier atrezi olmak üzere safra yolu sorunlarını) düĢündürür. 2-3 haftadan uzun süren sarılıkta mutka total ve direkt bilirubin birlikte çalıĢtırılmalıdır.

Mutlaka hızla değerlendirilmeli 

Yenidoğan kolestazında tedavi edilebilir acil nedenler:  Sepsis-Urosepsis  Metabolik

hastalıklar * Galaktozemi

 Hipotiroidi  Bilier

Atrezi

Yenidoğanda transaminaz yüksekliğinin en sık nedenleri Hemolizli kan örneği  Sıkılarak zorla alınan kan  Hemolitik anemiler, G6PD eksikliği,  Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar  TPN 

Parenteral Beslenme ile ĠliĢkili Kolestaz      

   



2 aylık 26 haftalık doğmuĢ DüzeltilmiĢ yaĢı 2 haftalık taburcu edilmiĢ. ÖzgeçmiĢ: Nekrotizan enterokolit Parenteral beslenme Direkt hiperbilirubinemi AST 210 IU/L ALT 340 IU/L GGT 450 IU/L ALP 1300 IU/L Akolik dıĢkı

      

AUSG: safra çamuru, geniĢlemiĢ safra yolları Bilier atrezi? TPN iliĢkili kolestaz? Hepatobilier sintigrafi Barsaklara geç olarak geçiĢ izleniyor. Ursodeoksikolik asit Enteral beslenme

Vasküler nedenler   

 

 

20 günlük E, UzamıĢ sarılık Ġndirekt hiperbilirubinemi AST 50 IU/L ALT 70 IU/L GGT 70 IU/L

 

    

Sağlıklı görünen bebek Hepatomegali yok. Dikkatli incelemede takipne ve taĢikardi farkedildi. Femoral nabızlar alınamıyor!!!! Kardiyoloji danıĢımı Ekokardiyografi Aort koarktasyonu Balon anjioplasti

   

 

20 günlük kız bebek 10 gün önce göbek kanaması K vitamini tekrar yapılıyor. Kanamanın devam etmesi, kusma, beslenememe,sık soluma AteĢ yüksekliği yok. Hepatomegali

       

Total/direkt bilirubin 5/3 mg/dl PT 21s INR 2.1 Akrabalık var. 1. çocuk Konvulsiyon geçiriyor. Kranyal tomografi normal sevk

  

   

  

 

Genel durum kötü, hipotonik Hb 9.3 g/dl BK 10.000/ mm3 Trombosit 67.000/mm3 CRP 22 mg/dl Kan glukoz: 12 mg/dl Albumin : 2.9 g/dl Bilirubin: 6/4 mg/dl. AST 199 IU/L ALT 66 IU/L ALP 3040 IU/L GGT 83 IU/L Amonyak 100 mikromol/L PT 30 s; INR 3 Elektrolitler, böbrek fonksiyon testleri normal

     



Kan gazı pH 7.37 Laktat 3.2 HCO3 19 Ġdrar keton (-) Hipogliseminin düzeltilmesi Tanı: Neonatal akut karaciğer yetmezliği ety?

Neonatal Akut Karaciğer Yetmezliği  1.

2. 3. 4. 5.

6.

Nedenleri Gram (-) bakteriyel sepsis, stafilokok sepsisi, Herpes, adenovirus, parvovirus, hepatit B, enterovirus Ġskemi,hipoksi (hipotansiyon, kalp yetmezliği) Vasküler nedenler (hipoplastik sol kalp, aort koarktasyonu) Hematolojik nedenler (hemofagositik sendrom) Neonatal hemokromatozis Metabolik hastalıklar

Neonatal Akut Karaciğer Yetmezliği        

Ekokardiyografi normal Ferritin 1338 ng/ml (200-600) Demir saturasyon indeksi %98 Transferrin saturasyonu %82 Transferrin 49 mg/dl (130-275) Neonatal hemokromatozis? Balık kokusu Alfa feto protein 125890 IU/ml

Tanı     

        

Tandem MASS spektrometri Metionin 266 mikromol/L (6- 58.8) Alanin 569 mikromol/L (134 - 542) Tirozin 510 mikromol/L (32 - 275) Fenilalanin 204 mikromol/L (16 - 129) Serbest karnitin , açilkarnitin normal Ġdrar organik asitleri Ġç standard kadar (130 mmol/mol kre) laktik asit, pirüvik asit, Ġç standardın 2 katı kadar 3-OH bütirik asit, 3-fenilaktik asit, Ġç standardın 3.5 katı kadar süksinil aseton, Ġç standardın 21.5 katı kadar 4-OH fenillaktik asit Ġç standardın 11 katı kadar 4-OH fenilpirüvik asit Az artmıĢ 3-OH sebasik asit, Ġç standardın 2/3 ü kadar N-asetiltirozin atılımı

Tirozinemi  

NTBC Fenil alanin ve tirozinden kısıtlı diyet

BEBEKLERDE AKUT HEPATĠT NEDENLERĠ  Enfeksiyoz

( viral)  Metabolik-genetik hastalık  Ġlaç-toksin  Vasküler ( Akut Budd-Chiari, iskemi)  Otoimmün hepatit

           

2.5 y kız 10 gün önce ateĢ, boyunda ĢiĢlik Sarılık ve lenfadenopati Hb 7 g/dl BK: 4100-400 /mm3 Trombosit :17.000/mm3 Atipik lenfositler PT 36 s INR 4 Albumin 2.4g/dl T bil 18mg/dl D bil 16mg/dl

    

  



AST 321 U/L ALT 188 U/L GGT 247 U/L ALP 723 U/L CMV, EBV, parvovirus, herpes virus 1 ve 2 HAV, HBV, HCV, HIV, toksoplazma, adenovirus serolojisi negatif Leishmania IFAT negatif Ferritin 2605 Trigliserid 333 mg/dl Fibrinojen 100 mg/dl

Hemofagositik Lenfohistiyositoz 

 

Kemik iliği aspirasyonu hemofagositoz yapan histiyositler KĠ biyopsisi diffüz makrofaj infiltrasyonu ve eritrofagositoz Hemofagositik lenfohistiyositoz ety?



IVIG ve pulse metilprednisolon Perforin mutasyonu (-)



EBV PCR 125.000 kopya/ml



EBV iliĢkili hemofagositik lenfohistiyositoz



Hemofagositik lenfohistiyositozda karaciğer transplantasyonu yapılamaz 

Rituximab



Acinetobacter baumannii sepsisi ve GIS kanama ile kaybedildi.



Post mortem KC by diffüz makrofaj infiltrasyonu, safra kanalikülü zedelenmesi, yağlanma



1 aylıkken sarılık Ġntrahepatik safra yolları azlığı 3 yaĢında 9 kg, Ģiddetli kaĢıntı ve ksantomlar

Alagille Sendromu  

    

AST 205 IU/L ALT 288 IU/L GGT 168 IU/L ALP 915 IU/L T.Bil/D. Bil 10/7 mg/dl Kolesterol 788 mg/dl Trigliserid 253 mg/dl

Alagille Sendromu ve Kelebek Vertebra

Alagille sendromu

Safra Yapımı

Safra yapımı karaciğerin önemli bir fonksiyonudur.  Safra bilirubin, safra tuzları, kolesterol, fosfolipid ,ilaçlar,organik anyonlar gibi birçok maddeyi içerir.  Safranın her yapıtaĢı için özel transport mekanizmaları vardır. 

PFIK-2 de safra tuzlarının hepatositte kalması hepatosellüler zedelenme, apopitoz-nekrozla hücre ölümüne, siroz ve HCC geliĢimine neden olur.

PFĠK klinik    



Neonatal hepatit/kolestaz Siroz Safra kesesi taĢı Gebelikte kolestaz Hepatosellüler karsinom

PFĠK-1 sistemik bir hastalıktır.

 

 

  

KaĢıntı Kronik ishal Büyüme geriliği Yağda eriyen vitamin eksiklikleri Pankreatit Wheezing Sensörinöral iĢitme kaybı

PFĠK Laboratuvar Bulguları Direkt hiperbilirubinemi  DüĢük veya normal GGT düzeyi (PFĠK-1 PFĠK-2)  Yüksek GGT (PFĠK-3)  DüĢük kolesterol düzeyi  Yüksek serum safra asit düzeyi 

KaĢıntı ishal sarılık       

AST 125 IU/L ALT 98 IU/L GGT 13 IU/L ALP 980 IU/L Bil 8/5 mg/dl Kolesterol 100mg/dl Serum safra asitleri 33 mg/dl

Progressif familyal intrahepatik kolestaz tip 1 PFIK-1

Eksternal bilier diversiyon

GGT DüĢüklüğü ġiddetli kolestaza rağmen GGT’nin normal/düĢük olması GGT sentez defekti değildir.  PFĠK -1 ve -2’li hastalarda safrada safra tuzu/asidi düzeyi düĢüktür. Bu safra GGT ‘yi kanaliküler membrandan yıkayıp safraya veremez.  Safrada ve serumda GGT düzeyi düĢük bulunur. 

2 yaşında kız 1 aylıkken sarılık Hafif kaşıntı Hepatosplenomegali asit Düşük GGT Yüksek AST ALT ALP bilirubin Yüksek serum safra asitleri Yüksek INR Dekompanze siroz

Progressif familyal intrahepatik kolestaz PFIK2

Karaciğer biyopsisi neonatal hepatit siroza gidiş, karaciğer nakli

Koledok kisti       

1 yaĢ kız sık ateĢlenme Hepatomegali 2 cm AST 103 ALT 152 ALP 373 GGT 378 AUSG: intrahepatik safra yolları dilate, koledok geniĢ Koledokosel , koledok kisti

Muskuler distrofi  

 

2yE Konjenital kalp hastalığı (VSD) operasyonu öncesi AST ALT yüksekliği nedeniyle danıĢılıyor. Digoksin, furosemid alıyor. Enfeksiyonu yok.

 

  

2 cm hepatomegali Gastrocnemius kaslarında hipertrofi farkediliyor. CPK yüksek, muskuler distrofi? Nöroloji danıĢımı Duchenne muskuler distrofisi

BÜYÜK ÇOCUKADÖLESAN          



VĠRAL OTOĠMMÜN WĠLSON Diğer GENETĠK –Metabolik KC hastalıkları VASKÜLER SAFRA YOLU KONJENĠTAL HEPATĠK FĠBROZĠS- CAROLĠ SĠSTEMĠK ĠLAÇ SİSTEMİK HASTALIKLAR. (malignite,kollajen doku, IBH, Çölyak hast, obezite)

BÜYÜK ÇOCUKADÖLESAN  

       

7 yaĢ kız Oral tedaviye yanıtsız Fe eksikliği nedeni ile izleniyor ALT; 67 AST, 58 bulunması nedeni ile konsulte edilmiĢ Halsizlik ve iĢtahsızlık FM; solukluk+ Boy; %3-10 Ağırlık;%3 Doku transglutaminaz IgA + Duodenal bx; villoz atrofi ÇÖLYAK HASTALIĞI

BÜYÜK ÇOCUKADÖLESAN  

 

  

10 y K Bir haftadır halsizlik,bulantı, aniden sararma,uykuya eğilim Sklera ve cilt ikterik Karaciğer ele gelmiyor Dalak 2 cm Asit yok, ödem yok. Yer zaman kavramı bozuk. Sözel uyaranla uyandırılabiliyor.

     

Hb 9 g/dl BK 23.000 mm3 Trombosit 85.000 mm3 PY: akantosit, hemoliz Retikülosit %6 D. Coombs (-)

         

AST 78 IU/L ALT 13 IU/L ALP: 120 IU/L GGT 58 IU/L Total/direkt bilirubin 60/35 mg/dl Amonyak 85 mikromol/L PT 32 s INR 4 Albumin 2.9 g/dl

     

Ġlaç, toksin alımı, mantar yeme öyküsü AntiHBc IgM (-) Anti HAV IgM (-) Anti HCV (-) Anti HEV (-) CMV IgM ve EBV IgM(-)

 

Alfa-1 antitripsin 140 mg/dl Seruloplazmin 20.6 mg/dl

  

ANA SMA LKM-1 AntiDs DNA (-) AUSG karaciğer parakim ekojenitesinde artıĢ Doppler USG normal

 

    



ALP/bilirubin4 Anemi Retikülositoz Serum bakır 470 mikrogram/dl Seruloplazmin 20.6 mg/dl 24 saatlik idrar bakır 2500 mikrogram/gün KF halkası bakılamıyor.

Fulminan Hepatit ety Wilson Hastalığı       

Evre III hepatik ensefalopati Acil karaciğer transplantasyonu Ön tanı Fulminan Wilson hastalığı Çıkan karaciğer sirotik Doku bakırı 970 mikrogram/g/kuru ağırlık H1069Q homozigot

Restriktif Kardiyomiyopati  

     

6yE Solunum sıkıntısı, Ģiddetli asit, 5 cm hepatomegali AST 90 IU/L ALT 120 IU/L GGT ALP Bilirubinler normal Kc biyopsisi: fibrozis Konjenital hepatik fibrozis ???????????

  



  



Venöz dolgunluk var. Karaciğer dolgun künt kenarlı Kardiyoloji konsultasyonu Ekokardiyografi: Restriktif kardiyomiyopati? Konstrüktif perikardit? Perikard kalın Perikardiyektomi Kalp fonksiyonlarında düzelme yok Kalp transplantasyonu listesinde.

Tüberküloz perikardit Sağ kalp yetmezliği venöz dönüĢ zorluğu hipoksi

Karaciğer biyopsisinde sinüzoidal dilatasyon Santral ven çevresinden baĢlayan fibrozis

Sağ kalp yetmezliğinde santal ven çevresinde nekroz

Sağ kalp yetmezliğinde santral ven çevresinde konjesyon, sinüzoidal dilatasyon

  

  





14 yaĢ 24 kg,134 cm (3p altı) kız 3 aylıkken dalağında büyüme ve anemi varmıĢ,düzenli doktor takibi yapılmamıĢ. Akrabalık (+)(hala-dayı çocukları) GeliĢ nedeni: BaĢ ağrısı Hidrosefali MKH’dan karaciğer 5 cm ve dalak 6cm, sert kıvamda, düzgün yüzeyli ele geliyor. Üfürüm Kardiyoloji danıĢımı: MY, mitral kapakta kalsifikasyon

Hb: 6.9 g/dl BK: 11000/mm3 Trombosit 86.200/mm3 Hipokrom mikrositer AST: 107 U/L ALT: 72 U/L GGT: 56 U/L AP: 435 U/L T/D bil: 0.8/0.2 mg/dl Tpr: 6.2 g/L Alb: 3.3 g/L

Hepatosplenomegali+ hidrosefali+ mitral kapakta kalsifikasyon ve kalınlaĢma

Kemik

iliği ve Karaciğer biyopsi

Gaucher hücreleri ve siroz

SON SÖZ 

  



Zorlamadan kan alınması, diğer nedenlerin hatırlanması Ġlaç (ayurdevik ilaçlar, bitkisel tedaviler dahil) toksin öyküsünün alınması Fizik incelemenin tam yapılması Yenidoğan kolestazının geçiĢtirilmemesi ve K vit eksikliği ve (ĠKK) kanamalar geliĢebileceğinin unutulmaması Çocuklarda sinsice ilerleyen kronik karaciğer hastalıklarının olabileceğinin hatırlanması

Dinlediğiniz için teĢekkür ederim.