Evidenzbasierte Behandlung bei Husten

Evidenzbasierte Behandlung bei Husten Dr. Mario Wurglics

Dr. Christian Ude

Dr. Klaus Ude

Institut für Pharmazeutische Chemie

Stern-Apotheke

Arzt

Goethe-Universität Frankfurt am Main

Darmstadt

Darmstadt

Inhalte 

Husten – Ursachen und Symptomatik

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Trockener Reizhusten

- Pathophysiologie des nichtproduktiven Hustens - Erkältungskrankheiten – Therapiestrategien - Pflanzliche Antitussiva 

Produktiver Husten - Therapiestrategien - Expektorantien

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Akute Bronchitis

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Literatur

Husten Vorkommen und Ursachen 

Husten ist das häufigste Symptom, mit dem Patienten die hausärztliche Praxis aufsuchen.

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Erkrankungen mit dem Hauptsymptom Husten sind: - Gemeine Erkältung - Akute Bronchitis

Infektion durch Viren

- Grippe - Allergische Rhinitis

- Asthma, COPD, Herzinsuffizienz, Refluxösophagitis, Lungenentzündung, Bronchialkarzinom

Ursachen und Symptomatik 

Virenvermehrung in den Schleimhautzellen Entzündungszeichen, Hustenreiz



Verstärkte Schleimbildung

verschleimte Atemwege



Bakterienvermehrung auf der Schleimhaut Verschlechterung der Symptome

Trockener Reizhusten

Pathophysiologie des nichtproduktiven Hustens •

Auftreten am Beginn (erste 2 bis 3 Tage) und am Ende einer Erkältungskrankheit

•

Trockener Reizhusten entsteht durch - Reizung von Chemorezeptoren (Endigungen von C-Fasern) Rachenhusten - Aktivierung von Dehnungsrezeptoren (Rapidly Adapting Receptors) Bronchialhusten

•

In der entzündeten Schleimhaut sind die Hustenrezeptoren verstärkt aktiv. Abb. PHARMUZ 6 2008

•

Dieser Husten hat keine Reinigungswirkung.

Erkältungskrankheiten Therapiestrategien – Symptomatische Therapie 

(zentral wirksame) Antitussiva zur Hemmung des Hustenreflexes: – Codein – Dextromethorphan

– Noscapin – Pentoxyverin



S3-LL: Nicht wirksamer als Placebo (DGP) S3-LL: Keine adäquaten Daten (DGP)

Pflanzliche Antitussiva mit einem hohen Gehalt an Schleimstoffen (Mucopolysaccharide) bilden auf der entzündeten Rachenschleimhaut und den dort eingebetteten Hustenrezeptoren einen Schutzfilm. Der Hustenreiz wird gemildert und die Häufigkeit der Hustenattacken vermindert. – Spitzwegerich – Plantago lanceolata – Eibisch – Althaea officinalis – Isländisch Moos – Cetraria islandica – Malvenblüten – Malvae sylvestrae flos

Pflanzliche Antitussiva Spitzwegerich – Plantago lanceolata • Spitzwegerich-Arten seit Jahrhunderten im europäischen Arzneischatz • Geringe Unterschiede zwischen den Arten • Diverse Inhaltsstoffe lassen positive Effekte bei Katarrhen der Atemwege und Entzündungen von Mund und Rachenschleimhaut erwarten:  Iridoidglykoside (2-3%), z.B. Aucubin und Catalpol (beide antientzündlich) und Aucubigenin (antimikrobiell)

 Schleimstoffe (2-6%) - Polysaccharide (Galactose, Galacturonsäure,…)  Phenylethanoide (3-8%), z. B. Acteosid (=Verbascosid)  Gerbstoffe (2-3%)  Flavonoide

 Phenolcarbonsäuren Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

 Saponine (geringe Mengen) • 5 Monopräparate in der Roten Liste

Pflanzliche Antitussiva Spitzwegerich – Plantago lanceolata Klinische Wirksamkeit • Klinische Studien fehlen • Eine Anwendungsbeobachtung (Loew, D et al. (1997): 593 Patienten; 1 – 88 Jahre;  Dauer: 10 Tage Spitzwegerich-Sirup aus Fluidextrakt (Ethanol 20%; DEV*: 1:1) * DEV=Droge-Extrakt-Verhältnis

• Rückgang der Beschwerden:  Insgesamt:

65%

 Brustschmerzen:

80%

 Rasselgeräusche:

bis 70%

 Reizhusten:

69%

 Hustenfrequenz:

66%

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Gute Verträglichkeit festgestellt

Pflanzliche Antitussiva Eibisch – Althaea officinalis • Schleimdroge bei Husten und Schleimhautreizungen im Mund- und Rachenraum • Offizinell: Blätter (Ph. Eur.), Wurzel (Ph. Eur. & Monografie des Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC)) • 2 Monopräparate in der Roten Liste • Kombination mit Kamille, Walnussblättern, Thymian, … • Schleimstoffe (Mucopolysaccharide (Galacturonorhamnane, Arabinane, Glucane)) (in der Wurzel 5 - 15%) (in den Blättern 6 – 9%) • Pektine • Flavonoide • Stärke Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

Die Extraktion sollte kalt erfolgen (Mazeration)!

Pflanzliche Antitussiva Eibisch – Althaea officinalis Klinische Wirksamkeit • Kontrollierte Studien fehlen • Anwendungsbeobachtung an 313 Kinder unter 12 Jahren mit Eibisch-Sirup über 3 Tage (Fasse, M et al. 2005):  Sehr rascher Wirkeintritt (15 min), jedoch aufgrund der Wirkdauer von ca. 2 h kein Schutz über 24 h erreichbar.  Tipp: - Saft oder Sirup möglichst lange im Mund halten - Mehrmals täglich geringe Mengen Sirup/Saft in den Mund oder Rachen nehmen und nicht schlucken!  Gute Verträglichkeit

Pflanzliche Antitussiva Eibisch – Althaea officinalis Klinische Wirksamkeit Anwendungsbeobachtung an 306 Patienten mit EibischPastillen (Fink, C et al. 2015) u. a. mit den Parametern: Reizhusten, Trockenheitsgefühl im Hals, Halsschmerzen, Bronchialschmerzen, Schlafstörungen

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Verlauf der Symptomfreiheit

Gute Verträglichkeit bestätigt

Pflanzliche Antitussiva Fazit für Spitzwegerich und Eibisch HMPC Monografie (Blätter des Spitzwegerich): traditional use HMPC Monografie (Blätter und Wurzel vom Echten Eibisch): traditional use

Geeignete Zubereitungen sind kalte Auszüge (Eibisch) bzw. wässrige oder ethanolische Auszüge oder Presssäfte (Spitzwegerich). Kontrollierte Studien fehlen, aber Ergebnisse aus pharmakologischen Untersuchungen weisen auf eine Wirkung von Eibisch und Spitzwegerich bei dieser Indikation hin. Einsatz bei Kindern: Laut Fachinformation ab 1 (Eibisch) bzw. 2 (Spitzwegerich) Jahren zugelassen; laut HMPC-Monografie ab 3 Jahren Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit: Fehlende Daten Offensichtlich liegen keine schwerwiegenden Gefährdungen vor.

Keine Leitlinienempfehlung!

Produktiver Husten

Husten Therapiestrategien – Symptomatische Therapie Expektorantien Erhöhung des Sekretvolumens (Sekretolytika), Herabsetzung der Viskosität (Mukolytika), senken die bronchiale Reizung der Hustenrezeptoren • Acetylcystein • Bromhexin/Ambroxol • Guaifenesin*

Keine LL-Empfehlung (DEGAM)* S3-LL: kann verwendet werden (DGP)**

der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) • Pflanzliche Arzneimittel *Leitlinien **Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) - Efeu - Thymian Kombinationen - Primelwurzel - Andornkraut - Eukalyptus/Myrtenöl/Süßorangenöl - Fichtensprossen/Zitronenöl/Sternanisöl/Kiefernnadelöl

Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) Hederae helicis folium (Ph. Eur. 8 Monografie)



2,5 bis 6% Triterpensaponine, darunter Hederacosid C und B, -Hederin



Flavonoide



Zimtsäurederivate



Ätherisches Öl

Das Europäische Arzneibuch fordert in seiner Monografie Hederae folium mindestens 3 % Hederacosid C bezogen auf die getrocknete Droge.

Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) 

Wirksame Substanzen: Hederacosid C und α-Hederin



α-Hederin hemmt die Internalisierung von membranständigen β2-Rezeptoren → Verbessertes Ansprechen der β2-Adrenorezeptoren im Alveolarepithel → gesteigerte Surfactant-Produktion → Herabsetzung des zähen Bronchialschleims → besserer Gasaustausch



Aktiviert β2-Rezeptoren in den Muskelzellen der glatten Bronchialmuskulatur → bronchospasmolytische Wirkung

   

Wirksamkeit in zahlreichen Arbeiten untersucht Positive Ergebnisse in einzelnen Arbeiten Studien haben jedoch häufig methodische Mängel Notwendigkeit weiterer Arbeiten nach aktuellem Standard

Hederacosid C

-Hederin

Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) 

Hederae helicis folium (Ph. Eur. 8 Monografie)



HMPC Monografie Well-established use (EMA/HMPC/586888/2014)

 Trockenextrakte hergestellt mit Ethanol 24-30%, 40%, 50% und 60%  Flüssigextrakt hergestellt mit Ethanol 70%

 Expektorans bei produktivem Husten  Für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren

Pflanzliche Expektorantien Thymian (Thymus vulgaris) 

Thymus vulgaris, Thymus zygis



HMPC – Monografie: Traditional use (EMA/HMPC/342332/2013) - für ethanolische und wässrige Auszüge, Tinkturen, Presssäfte und Tees - als Expektorans bei Erkältungen für Jugendliche und Erwachsene



Tägliche Dosis: Extraktabhängig* bzw. 1–2 g Droge auf eine Tasse als Aufguss 4-mal täglich



Behandlungsdauer: 7 Tage



Nach HMPC für Kinder ab 4 Jahren geeignete Extrakte: Flüssigextrakt (DEV 1:2-2,5) Extraktionsmittel: Ammonium-Lsg 10% (m/m) : Glycerol 85% (m/m) : Ethanol 90% (V/V) : Wasser (1:20:70:109); Dosis 0,5-0,9 mL, 3-5-mal täglich Presssaft (DEV 1:1,5-2,4) Extraktionsmittel: Wasser; Dosis 7-10 mL, 2-3-mal täglich.



Individuelle Zulassung können von der Monografie abweichen

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*siehe EMA/HMPC/342332/2013

Pflanzliche Expektorantien Echte Schlüsselblume (Primula veris, Primula elatior)  Primula veris und Primula elatior radix  HMPC – Monografie: Traditional use (EMA/HMPC/104095/2012) - für ethanolische und wässrige Auszüge, Tinkturen und Tees - als Expektorans bei Erkältungen  Tägliche Dosis: 0,3–2,4 g (Extraktpräparate) bzw. 0,2–0,5 g Droge auf eine Tasse als Aufguss 3-mal täglich  Behandlungsdauer: 7 Tage  Für Kinder ab 4 Jahren geeignet: - Flüssigextrakt (DEV 1:2-2.5), Ethanol 70% - Tinktur (Droge : Lösungsmittel = 1:5), Ethanol 70% - Dickextrakt (DEV 1-4:1), Ethanol 20-55%

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Kombinationen | Efeu - Primel - Thymian sekretolytisch

sekretomotorisch

antiviral

antibakteriell

bronchospasmolytisch

haut-/schleimhautreizend

antiphlogistisch

Thymian

-

X

X

X

X

-

-

Primel

X

-

-

-

-

-

x

Efeu

X

-

-

-

X

X

-

Eine solche Kombination ist nicht auf dem Markt. 

Synergistische Effekte sind zu erwarten



HMPC – Monografie Well-established use (EMA/HMPC/84990/2015)



für Kombinationen aus Thymian Flüssig- bzw. Trockenextrakten mit Primel-Tinkturen, Flüssigbzw. Trockenextrakten



Expektorans bei produktivem Husten



Nach HMPC Monografie nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

Kombination | Efeu - Thymian | Daten



prospektive, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Kemmerich et al. 2006)



361 erwachsene Patienten



akute Bronchitis und produktiver Husten



Behandlungsdauer 11 Tage



Überlegenheit der Verum-Gruppe – 2 Tage früher Halbierung der Hustenattacken

– Verbesserung des Symptomen-Scores

Kombination | Efeu - Primel - Thymian

Akute Bronchitis

Akute Bronchitis 

Meist virale Infektion der Innenwand des Bronchialbaums (Dauer 1 bis 4 Wochen)



Therapieoptionen • In der Regel keine Antibiotika

• Analgetika (z.B. Paracetamol, Ibuprofen) zur symptomatischen Linderung von Kopf- und Gliederschmerzen • Antitussiva wirken nicht besser als Placebo (keine Empfehlung; Ausnahme: Nächtliche Anwendung)

• Synthetische Expektorantien (schlechte Datenlage, keine Empfehlung) • Phytotherapeutika zur Symptomlinderung • Kapuzinerkresse-Meerrettich

• Myrtol • Thymian/Efeu-Primel-Kombinationen

Akute Bronchitis

Pelargonium sidoides •

seit ca. 40 Jahren als OTC-Präparate im Handel

•

zur Behandlung der akuten Bronchitis bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr bzw. ab 6 Jahren

•

immunmodulierende, antibakterielle, antivirale sowie sekretolytische und sekretomotorische Wirkungen sind beschrieben

•

offizinell sind die Wurzeln (HMPC Monografie) von Pelargonium sidoides u. reniforme

•

4 Monopräparate verfügbar

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Akute Bronchitis

Pelargonium sidoides Inhaltsstoffe • Oligomere Proanthocyanidine (ca. 40%) - Prodelphinidine (Gallocatechine und Epigallocatechine)

• Cumarine (2%) - Cumarinsulfate

Pharmakologische Wirkmechanismen (in vitro / Gesamtextrakt) • immunmodulierende Effekte • antimikrobiell (antiviral,

• Kohlenhydrate

antibakteriell) • Proteine

• sekretomotorisch

• Purinderivate • Mineralien

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Akute Bronchitis

Pelargonium sidoides

Klinische Wirksamkeit - Cochrane-Review (Timmer A et al. 2013)

Untersuchungen zur Wirksamkeit von Pelargonium-ExtraktPräparaten -

8 randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien gegen Placebo oder andere Therapieoptionen mit gesamt 1771 Patienten

-

3 Studien: Akute Bronchitis bei Erwachsenen

-

3 Studien: Akute Bronchitis bei Kindern

-

1 Studie: Erkältung

-

1 Studie: Sinusitis

Akute Bronchitis

Pelargonium sidoides

Klinische Wirksamkeit - Cochrane-Review •

Bei akuter Bronchitis (Erwachsene und Kinder) war Pelargonium sidoides bei allen Symptomen (Husten, Sputumproduktion, andere Symptome) Placebo überlegen

•

Erkältung und Sinusitis (jeweils 1 Studie): Effektivere Linderung der Symptome

•

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Häufiger unter Pelargonium, aber nicht schwerwiegend

Akute Bronchitis

Pelargonium sidoides Klinische Wirksamkeit – Aktueller Review (Matthys et al. 2016)

•

Aktuelle Metaanalyse bestätigt Wirksamkeit und Sicherheit von PelargoniumExtrakt bei akuten Atemwegsinfektionen

•

Untersuchte Indikationen: „Akute Bronchitis“, „Akute Sinusitis“ und „Akute Tonsillopharyngitis“

•

Eingeschlossene Studien: 13 mit insgesamt 3.392 Probanden (doppelblind, randomisiert, placebo-kontrolliert) Erwähnung in der DEGAM Leitlinie! Zitat: „In einem RCT und einer Dosisfindungsstudie zur Behandlung der akuten Bronchitis mit einer Pelargonium sidoides-Zubereitung wurde eine ausgeprägtere Abnahme des BSS (Bronchitis Severity Score) unter Verum gezeigt.“

Umsetzung in der Akute Bronchitis Praxis Pelargonium sidoides Stufenplanverfahren - Pelargonium-haltige Arzneimittel Abschluss des Verfahrens – Bescheid vom 27.3.2014 •

Stufenplanverfahren beruhte auf Verdachtsfällen – Ein kausaler Zusammenhang zwischen einer Leberfunktionsstörung und der Einnahme von Pelargonium-Extrakten konnte nicht bestätigt werden

•

Änderung in der Gebrauchsinformation

•

Pelargonium-haltige Arzneimittel sind sicher!

•

Kommunikation gegenüber den Patienten

•

Empfehlung bei akuter Bronchitis

•

Anwendungsdauer (3 Wochen) und Kontraindikationen beachten

Umsetzung in der Akute Bronchitis Praxis Pelargonium - Marktübersicht Regulatorische Unterschiede

Zulassung (§ 21 AMG)

Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel (§ 39a AMG)

Extraktbezeichnung

EPs 7630

keine Bezeichnung

Stammpflanze

P. sidoides

P. sidoides und/oder reniforme

Ethanol 11%

Ethanol 15%

1 : 8 - 10

1 : 8 – 10

Akute Bronchitis

Erkältung

ab 1 Jahr

ab 6 Jahre

Extraktionsmittel DEV

Indikation Kinder

Zusammenfassung 

Wirksamkeit und Evidenz bei der Indikation Husten oft schwierig zu beurteilen



Bei chemisch-synthetischen und auch pflanzlichen Präparaten wenig belegte Wirksamkeit und belastbares Studienmaterial vorhanden



Phytopharmaka-Markt in dieser Indikation sehr unübersichtlich



Therapie-Leitlinien hilfreich, aber z. T. zur Zeit in Überarbeitung



Nur wenige Phytopharmaka in dieser Indikation mit guter bis sehr guter Studiengrundlage

Zusammenfassung 

Verkürzung der Krankheitsdauer ist wichtiges Therapieziel bei viralen Atemwegserkrankungen



Antibiotika sind bei der großen Mehrzahl der Patienten nicht indiziert und ohne Nutzen



Für viele häufig eingesetzte Therapien gibt es keine oder wenig Evidenz*, z. B.  Echinacea  Vitamin C  Dampfinhalation  Antitussiva  NaCl-Nasenspülung



Verkürzung der Krankheitsdauer ist nachgewiesen für: 

Zink bei Dosierung ≥ 75 mg/Tag



EPs 7630

*siehe Cochrane Reviews zu diesen Themen

Literaturverzeichnis • Chalumeau M, Duijvestijn YCM: Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD003124. DOI: 10.1002/14651858.CD003124.pub4. • Fasse, M et al. (2005): Trockener Reizhusten bei Kindern – eine Anwendungsbeobachtung mit Eibisch-Sirup, Praktische Pädiatrie 11, 2005 • Fink, C. et al. (2015): Anwendungsbeobachtung Phytohustil Hustenreizstiller Pastillen im Alltag, PZ online 43, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=60336

• HMPC Monografie Echter Eibisch-Blätter und Wurzel (Althaea officinalis L., radix): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal__Community_herbal_monograph/2009/12/WC500017909.pdf • HMPC Monografie Efeublätter (Hedera helix L., folium), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal__Herbal_monograph/2016/01/WC500199890.pdf • HMPC Monografie Primelwurzel (Primula veris L. and/or Primula elatior (L.) Hill ), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal__Community_herbal_monograph/2013/03/WC500139591.pdf • HMPC Monografie Spitzwegerich-Blätter (Plantago lanceolata L., folium), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal__Community_herbal_monograph/2012/02/WC500123352.pdf

Literaturverzeichnis • HMPC Monografie Thymiankraut (Thymus vulgaris L. and Thymus zygis L., herba), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal__Community_herbal_monograph/2014/06/WC500167812.pdf

• Kemmerich et al. (2006): Efficacy and Tolerability of a Fluid Extract Combination of Thyme Herb and Ivy Leaves and Matched Placebo in Adults Suffering from Acute Bronchitis with Productive Cough, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 56, No. 9, 652−660 • Loew, D et al. (1997): Phytopharmaka bei katarrhalischen Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege, Phytopharmaka III: Forschung und klinische Anwendung. S. 179-190, Steinkopff Verlag, Darmstadt • Matthys H et al. (2016). EPs 7630 in Acute Respiratory Tract Infections - A systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J. Lung Pulm. Respir. Res. 3, (1), 00068. • S3-Leitlinie Husten der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) http://www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/DEGAM-S3Leitlinien/Langfassung_Leitlinie_Husten_20140323.pdf • S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie von erwachsenen Patienten mit akutem und chronischem Husten der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (in Überarbeitung) http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-003l_2010-abglaufen.pdf • Sant'Ambrogio G, Widdicombe J. (2001): Reflexes from airway rapidly adapting receptors. Respir Physiol. 125(1-2):33-45.

Literaturverzeichnis • Seifart, C: (2009): Husten: Orkan in den Atemwegen, PZ online 44, http://www.pharmazeutischezeitung.de/index.php?id=31409 • Timmer A, Günther J, Motschall E, Rücker G, Antes G, Kern WV. Pelargonium sidoides extract for treating acute respiratory tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD006323. DOI:10.1002/14651858.CD006323.pub3.

• Wurglics, M, Ude, C (2012): Spitzwegerich, Eibisch, Efeu und Thymian im Einsatz gegen Husten Evidenz-basierte Anwendung und traditioneller Einsatz?, PZ Prisma 20, (1), 43-53