Zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi

Postępy

Psychiatrii i Neurologii, 1992, 1, 295-302

Zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi The poisonings with the antidepressive dmgs ELŻBIETA BIDZIŃSKA Z II Kliniki Psychiatrycznej IPiN

W opracowaniu przedstawiono zasady postępowania w zatmciach róinego typu lekami przeciwdepresyjnymi - trójpierścieniowymi, tzw. lekami dmgiej generacji, inhibitorami MAO (red.) Słowa

kluczowe: leki przeciwdepresyjne - zatrucia

W piśmiennictwie psychiatrycznym dużo miejsca poświęcono ubocznym działaniom leków przeciwdepresyjnych, natomiast dość marginesowo traktowany jest problem toksyczności przy ostrym przedawkowaniu. W ostatnich latach narastająca liczba zatruć spowodowała zwiększenie zainteresowania tym zagadnieniem. Szerokie stosowanie, zwłaszcza ambulatoryjne, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) w leczeniu depresji endogennej, a także w moczeniu nocnym u dzieci sprawia, że są one częstą przyczyną ostrych zatruć samobójczych, ale również przypadkowych. Ocenia się, że ostre zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi stanowią 20-40% wszystkich zatruć wymagających intensywnej terapii (12). W obu rocznych raportach American Association of Poison Control Centers z 1983 i 1984 roku trój pierścieniowe leki przeciwdepresyjne były główną przyczyną zgonów związanych z nadużyciem leków (11), chociaż jeszcze w 1982 r. zajmowały miejsce trzecie (po mieszanych zatruciach alkoholem i lekami przeciwdepresyjnymi oraz heroinie) (4). Śmiertelność po zatruciach lekami przeciwdepresyjnymi waha się w różnych badanych seriach pacjentów od O do 20% (8). Jest to prawdopodobnie jednak zaledwie wierzchołek góry lodowej, ponieważ dane pochodzą z ośrodków zatruć i oddziałów szpitalnych, a badania raportów koronerów w Wielkiej Brytanii wykazały, że ponad 70% osób ze skutecznymi zamachami

samobójczymi dokonanymi przy użyciu leków przeciwdepresyjnych, zmarło przed uzyskaniem pomocy szpitalnej (4), a więc pominięto je w zestawieniach statystycznych. Cassidy i Henry (6) oszacowali wskaźnik śmiertelnej toksyczności na podstawie liczby zgo~ nów na milion przepisanych recept w latach 1975-1984 (dla Anglii, Walii i Szkocji). Wskaź­ nik ten dla wszystkich leków przeciwdepresyjnych wynosił 34,9. Kiedy jednak porównano leki wprowadzone do lecznictwa przed rokiem 1970 (głównie trójpierścieniowe) z lekami wprowadzonymi po 1973 r. - różnica była statystycznie istotna na korzyść nowszych leków przeciwdepresyjnych (z wyjątkiem maprotyliny). Największy wskaźnik śmiertelnej toksyczności wykazywały: dibenzepina, dezypramina, dotiepina, amitryptylina i nortryptylina. Najniższy - lofepramina. Najwięcej zgonów wią­ zało się z nadużyciem: amitryptyliny - 1181, dotiepiny - 533, imipraminy - 278, trimepraminy - 155, dalsze miejsca zajmowały: maprotylina - 83, nortryptylina - 57 i klomipramina - 51 (na ogólną liczbę śmiertelnych zatruć 2551). Nie odnotowano żadnego zgonu po 10fepraminie. Badania Montgomery i Pind er (16) wskazują na amitryptylinę i dotiepinę jako najbardziej toksyczne i niebezpieczne przy przedawkowaniu leki przeciwdepresyjne, potwierdzają też wyraźnie mniejszą ostrą toksyczność nowszych leków przeciwdepresyjnych. Również w ostatnich badaniach duńskich amitryptylina

296

Elżbieta Bidzińska

okazała się

lekiem powodującym największy procent zgonów (59%) ze wszystkich leków przeciwdepresyjnych (19).

ZATRUCIA TRÓJPIERŚCIENIOWYMI LE~IPRZECnNDEPRESYJNYMI

Metabolizm i farmakokinetyka Duże niebezpieczeństwo

zatrucia TLPD wią­ z małą rozpiętością pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną. Dawki śmiertelne TLPD są bardzo zindywidualizowane (10), przyjmuje się jednak dawkę przekraczającą 1 gram za toksyczną i potencjalnie śmiertelną, a dawki przekraczające 2 gramy z reguły powodują ciężkie, zagrażające życiu objawy, często kończące się zejściem śmiertelnym. U dzieci już dawka 5 mg!kg masy ciała może okazać się śmiertelna (11). Przydatność określania poziomu leku we krwi do oceny ciężkości zatrucia jest oceniana krytycznie, ponieważ poziom leków przeciwdepresyjnych we krwi wykazuje słabą korelację z objawami klinicznymi. Opisywano wprawdzie przypadki wysokiej korelacji przedłużenia czasu trwania zespołu QRS w ekg (do 0,1 sek i więcej) z poziomem TLPD w surowicy 1000 ng/ml (poziom terapeutyczny wynosi 150-200 ng/ml), ale nie jest to regułą (11). Samo poszerzenie zespołu QRS jest lepszym i szybciej osiągalnym wskaźnikiem ryzyka poważnych powikłań takich jak napady padaczkowe i zaburzenia rytmu serca. Oznaczenie poziomu TLPD we krwi może mieć natomiast znaczenie w określeniu rodzaju zatrucia, a także przyczyny śmierci (jeśli zachodzi podejrzenie przedawkowania TLPD). Bailey i wsp. (2) wskazują na praktyczne znaczenie obliczenia stosunku pomiędzy poziomem leku macierzystego we krwi do jego N-metylowanych metabolitów. Jeżeli wskaźnik ten wynosi 2 lub więcej wskazuje to na ostre przedawkowanie i pozwala odróżnić ostre zatrucie od zatrucia występującego w przebiegu przewlekłego podawania dawek terapeutycznych. Dawki terapeutyczne TLPD bardzo szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Przyjęcie dużych dawek powoduje, w wyniku dziaże się

łania

antycholinergicznego, osłabienie perystaltyki i przedłużone zaleganie leku w żoładku (do 12 godzin, a nawet dłużej). Po dostaniu się do krwioobiegu lek niezmetabolizowanyszybko ale w zmiennej ilości wiąże się z białkami osocza. Stwierdzano ponad dziesięciokrotne różnice w poziomie niezwiązanego leku u pacjentów przyjmujących tę samą dawkę (11). Na różnice te mają wpływ m.in. takie czynniki jak czynność wątroby i równowaga kwasowo-zasadowa. Hipoalbuminemia i kwasica zwiększają wolną frakcję TLPD, podczas gdy schorzenia nowotworowe, stany zapalne oraz choroby wątroby i nerek mogą obniżyć wolną frakcję do 1/3 (22). Kiedy niezwiązany lek krąży we krwi, wychwytywany jest przez tkanki. Stwierdzono, że w przypadkach zatruć śmiertelnych stężenie leku było 5 razy większe w komórkach mięśnia sercowego, 30 razy większe w komórkach wą­ troby i 40 razy większe w tkance mózgowej niż w surowicy (1, 11). TLPD metabolizowane są w wątrobie poprzez demetylację, hydroksylację, a następnie sprzęgane z kwasem glikuronowym. Mikrosomalne enzymy wątrobowe kontrolujące hydroksylację są stymulowane przez barbiturany, alkohol, doustne środki antykoncepcyjne, tri heksyfenydyl, metylofenidat oraz palenie tytoniu. Leki takie jak haloperidol, disulfiram i morfina mogą przedłużać toksyczne działanie TLPD zakłócając hydroksylację (21). Podstawową drogą eliminacji TLPD jest wątroba. Wiązanie się z białkami surowicy i duża rozpuszczalność TLPD w lipidach są przyczyną znikomego wydalania nerkowego, mianowicie tą drogą ulega eliminacji 3-10% niezmienionego leku dziennie. Inne, mniej istotne drogi eliminacji to wydzielanie z żółcią i wydzielanie żołądkowe. Biologiczny okres półtrwania TLPD wykazuje dużą rozpiętość, od 10 do 81 godzin (11). Obraz kliniczny zatruć

Toksyczne objawy przedawkowania TLPD z ich działaniem na: a) receptor muskarynowy - działanie cholinolityczne

wiążą się

Zatnlcia lekami przeciwdepre~yjnymi

-zaburzenia akomodacji (zamglone widzenie) - rozszerzenie źrenic - suchość śluzówek - zatrzymanie moczu - spowolnienie lub porażenie perystaltyki jelit - tachykardia zatokowa - niepokój, pobudzenie - zaburzenia świadomości (przymglenie, majaczenie, zamroczenie, śpiączka) - wysoka gorączka b) receptor adrenergiczny alfa 1 - działanie adrenolityczne

- hipotonia, - senność

wstrząs

c) receptory Hli H2 nowe

-

działanie

antyhistami-

senność

d) mechanizmy błonowe - utrudnienie transportu jonów przez błonę, hamujące przewodnictwo

e)

przewodnictwa w wym blok serca zaburzenia rytmu serca bradykardia zatrzymanie czynności serca obniżenie

ośrodkowy układ

mięśniu

serco-

nerwowy

- zaburzenia oddychania (do bezdechu włącznie) - napady drgawkowe - mioklonie - drgania pęczkowe - oczopląs - ataksja - zawroty głowy - dyzartria - wzmożenie napięcia mięśniowego z wygórowaniem odmchów ścięgnistych - choreoatetoza Opisano również pojedyńcze przypadki poliradikulopatii po zatruciu amitryptyliną (14). Objawy zatrucia po nadużyciu TLPD rozwijają się na ogół szybko, do 4 godzin od przyjęcia leku. Umiarkowane przedawkowanie przejawia się: przymgleniem świadomości, niepokojem psychoruchowym lub sennością, zaburzeniem koordynacji ruchowej, rozszerzeniem źrenic, za-

297 suchością

skóry i błon zatrzymaniem moczu, podwyższoną ciepłotą ciała. Objawy powyższe mogą też stanowić wstępną fazę ciężkiego zatrucia, a przejście od objawów ła­ godnych do zagrażających życiu może być nagłe. W przypadkach poważnych zatrnć dołączają się: spadek ciśnienia tętniczego krwi, częstoskurcz zatokowy z przedłużonym czasem trwania zespołu QRS i PR, częstoskurcz komorowy i migotanie komór. W zatruciu TLPD rzadziej występują izolowane przedwczesne skurcze przedsionkowe, komorowe, częstoskurcz midkomorowy i migotanie przedsionków (11). Obniżenie przewodnictwa przejawia się w postaci bloku prawej odnogi pęczka Hisa i może ewoluować w kierunku różnego stopnia bloku przedsionkowo-komorowego. Obserwowano rówmez bradykardię (10). Działanie kardiotyksyczne TLPD, a szczególnie trudne do opanowania zaburzenia rytmu w postaci częstoskurczu komorowego i migotania komór, a także zatrzymanie akcji serca są najczęstszymi przyczynami zgonu. Groźny bywa też znaczny spadek ciśnienia tęt­ niczego krwi, który może być zwiastunem zatrzymania akcji serca (7). Również uogólnione napady drgawkowe, często poprzedzane miokloniami, przyczyniają się do dużej śmiertel­ ności w zatruciach TLPD. Obserwuje się je często tuż przed zatrzymaniem czynności serca (11). Powodować mogą znaczną kwasicę metaboliczną, zwi«kszając przez to wolną frakcję TLPD we krwi i przyczyniając się do rozwoju złośliwych zaburzeń rytmu. Zwiększają też obciążenie serca, a ponadto mogą doprowadzić do niedotlenienia mózgu. Zaburzenia świadomości w ciężkich zatruciach pogłębiają się szybko. Mogą pojawić się zespoły majaczeniowe, zamroczeniowe i w koń­ cu głęboka śpiączka z arefleksją i zaburzeniami oddychania, nasilającymi się czasem aż do bezdechu. Śpiączka trwa zwykle od 12 do 24 godzin, rzadko przedłuża się do kilku dni (8) i mija zwykle bez powikłań, jeśli nie doszło do niedotlenienia mózgu (11). Głębokość zaburzeń świa­ burzeniem akomodacji,

śluzowych,

tachykardią

domości jest traktowana

zatrncia.

zatokową,

jako wskaźnik ciężkości

298

Elżbieta Bidzińska

Zgon przy ostrym zatruciu TLPD następuje zwykle w ciągu pierwszych kilku lub kilkunastu godzin (do 24 h) po przyjęciu leku, w okresie jego maksymalnego wchłaniania. Opisano jednak przypadki zgonów późnych po początkowej stopniowej poprawie stanu ogólnego (15).

Leczenie zatruć TLPD Leczenie zatruć powinno się odbywać w specjalistycznych oddziałach zatruć lub w oddziałach internistycznych intensywnej terapii. Podstawa kolejności działań terapeutycznych obejmuje: ocenę stanu świadomości pacjenta, wydolności oddechowej i stanu krążenia. U pacjentów przytomnych (wkrótce po spożyciu leku) należy szybko przeprowadzić płu­ kanie żołądka wodą z węglem aktywowanym (ocenia się, że 100 gramów węgla absorbuje 4 gramy TLPD) (11). Crome (10) zaleca podanie 20 gramów węgla aktywowanego, zaś Pracownia Toksykologiczna Szpitala Praskiego 1 gram na kg masy ciała. Stosowanie emetyków ma obecnie mniej zwolenników. Emetyki solne są przeciwwskazane w zatruciach TLPD, ponieważ mogą spowodować groźną lub nawet śmiertelną hiponatremię (10), syrop z ipekakuany jest rzadko stosowany. Jeżeli w ogóle prowokuje się wymioty, to raczej przez mechaniczne podrażnienie tylnej ściany gardła.

U pacjentów nieprzytomnych postępowanie lecznicze obejmuje: 1) intensywne leczenie ogólnie podtrzymujące 2) zapobieganie dalszemu wchłanianiu się leku 3) zwiększenie wydalania leku 4) leczenie napadów drgawkowych 5) leczenie zaburzeń przewodnictwa i zaburzeń rytmu serca 6) leczenie śpiączki W leczeniu podtrzymującym należy uwzględnić:

a) zapewnienie drożności dróg oddechowych przez klasyczne ułożenie pacjenta na boku, zapobiegające zachłyśnięciu się wymiotami i zapadaniu się języka. Jeśli język mimo to się zapada, należy założyć rurkę ustno-gardłową i podtrzymać żuchwę. W razie wystąpienia niewydol-

ności oddechowej niezbędne jest prowadzenie oddechu wspomaganego przy użyciu worka Ambu, jeśli nie ma możliwości natychmiastowej intubacji. W oddziale należy pacjenta zaintubować i podawać tlen do oddychania pod kontrolą badań gazo metrycznych. Pobrać należy krew i mocz na badania toksykologiczne w celu identyfikacji przyjętego leku, b) opanowanie hipotonii i ewentualnego wstrząsu krążeniowego:

- uniesienie nóg łóżka - dożylne podawanie płynów (5% glukozy, 0,9% NaCL, płynu wieloe1ektrolitowego) przy systematycznej kontroli ilości wydalanego moczu i poziomu elektrolitów we krwi (co 12 godzin), szczególnie potasu, którego niedobór może nasilać objawy kardiotoksyczne, - w razie braku efektu terapeutycznego skuteczna może okazać się alkalizacja (hiperwentylacja, dożylne podanie dwuwęglanów), - w razie nieskuteczności można podać lek podwyższający ciśnienie tętnicze krwi - preferowana jest norepinefryna (Levonor) ze względu na dominujące działanie na receptory adrenergiczne alfa (11), - jeśli powyższe metody nie odnoszą skutku Frommer (11) zaleca podanie leku inotropowego dobutaminy (stymulator receptorów adrenergicznych beta), - podczas leczenia konieczne jest stałe monitorowanie zapisu ekg. Crome (8) podaje, że jeżeli ciśnienie tętnicze krwi utrzymuje się na poziomie 88 mmHg i nie obserwuje się objawów zmniejszenia pojemności wyrzutowej serca (zmniejszenie wydalania moczu, zimne kończyny), to nie należy stosować leków wazopresyjnych, ponieważ istnieje zawsze ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Preparaty naparstnicy są przeciwwskazane ze względu na niebezpieczeństwo nasilenia zaburzeń przewodnictwa i zwiększenie pobudliwości mięśnia sercowego (21). c) odpowiednią pielęgnację pacjenta: - częsta zmiana pozycji ciała - ograniczenię napływu bodźców zewnętrznych w związku z utrzymującą się gotowością drgawkową·

Za/nlcia lekami przeciwdepresyjnymi

Zapobieganie dalszemu

wchłanianiu się

leku. za celowe do 12, a nawet 24 godzin po zatruciu TLPD. U pacjentów nieprzytomnych można je stosować tylko po zaintubowaniu rurką z mankietem uszczelniają­ cym tchawicę. Niektórzy autorzy zalecają wielokrotne podawanie węgla aktywowanego do żołądka (Pracownia Toksykologiczna Szpitala Praskiego w Warszawie zaleca podawanie kilkakrotne w ciągu doby w dawce 1,0 glkg masy Płukanie żołądka uważa się

ciała).

Zwiększenie wydalania leku. Intensywna diureza w przypadkach zatrucia TLPD nie jest skuteczna ze względu na niewielkie wydalanie nerkowe TLPD, a przeciążenie krążenia płynami może spowodować dalsze osłabienie mięśnia serca. Efektywność hemodializy i dializy otrzewnowej jest mała, ponieważ większość TLPD związana jest z tkankami, a znaczna część leku znajdująca się w osoczu tworzy kompleks z białkiem i nie przechodzi przez błonę dializacyjną. Ponadto TLPD źle rozpuszczają się w wodzie. Zdania o skuteczności hemoperfuzji są podzielone. Crome (8) uważa jednak, że dobre efekty uzyskane przez niektórych autorów wiążą się raczej z nagłą zmianą stężenia leku w mózgu i mięśniu sercowym niż z ilością leku usuniętego z ustroju. Leczenie napadów drgawkowych. Ze względu na konieczność szybkiego działania - lekiem pierwszego rzutu jest diazepam podawany dożylnie w dawce 0,1 mglkg masy ciała. Przeciwdrgawkowe działanie diazepamu maleje w cią­ gu 20 minut, dlatego należy podać równolegle lek przeciwpadaczkowy o dłuższym działaniu. Takim lekiem z wyboru jest phenytoina ze względu na współistniejące właściwości przeciwdrgawkowe i antyarytmiczne. Podaje się ją w dawce 15 mglkg masy ciała w kontrolowanym p o w o l n y m wlewie dożylnym trwającym ponad 30 minut (11). Działanie phenytoiny trwa 12-24 godzin. Ze względu na zaburzenia oddychania i kwasicę towarzyszącą napadom drgawkowym konieczne jest w ciężkich przypadkach prowadzenie oddechu kontrolowanego przez 24 godziny i zwalczanie kwasicy.

299

Leczenie zaburzeń przewodnictwa i zaburzeń rytmu serca. Alkalizacja przez hiperwentylację i dożylne podanie dwuwęglanu sodu może czasowo odwrócić kardiotoksyczne działanie TLPD. Stwierdzono skuteczność takiego postępo­ wania w zwężaniu poszerzonych zespołów QRS, przy korygowaniu hipotensji i zaburzeń rytmu (8, 11). Opisano też przypadek ustąpienia nawracających zaburzeń rytmu przy utrzymaniu pH surowicy powyżej 7,47. Lekiem z wyboru w terapii komorowych zaburzeń rytmu jest Iignokaina, która nie obniża wyraźniej przewodnictwa, ani kurczliwości mięśnia serca w przeciwieństwie do chinidyny, prokainamidu i disopiramid u (Rytmodan), których stosowanie w zatruciach TLPD jest przeciwwskazane. Lignokaina może być szybko podawana, ma też krótki okres półtrwania, należy więc lek ten stosować na wstępie terapii w celu natychmiastowego opanowania zaburzeń rytmu (8, 11). Phenytoina poprawia zwolnione przewodnictwo i pomaga kontrolować zaburzenia rytmu serca, należy ją jednak podawać powoli, jak przy leczeniu napadów drgawkowych. Leki blokujące receptory adrenergiczne - beta stosowane szczególnie w zaburzeniach nadkomorowych rytmu wymagają wielkiej ostrożności i bardzo częstej kontroli ciśnienia krwi (mogą spowodować ciężką zapaść lub zatrzymanie akcji serca) (8). Blok II stopnia i całkowity blok serca są wskazaniami do czasowego wszczepienia rozrusznika. W każdym przypadku arytmii upośledzają­ cej hemodynamikę należy brać pod uwagę zastosowanie kardiowersji. Leczenie śpiączki. W latach siedemdziesią­ tych ukazało się kilka nader optymistycznych doniesień o szybkim ustępowaniu śpiączki, drgawek, majaczenia, a nawet częstoskurczu komorowego po podaniu fizostygminy (17), hamującej aktywność cholinesterazy. Uważano nawet, że środek ten jest swoistym antidotum przy zatruciach TLPD. Poprawa dotyczyła jednak głównie objawów związanych z działaniem cholinolitycznym. Czas działania leku jest krótki co wymaga powtarzania dawek, stąd szeroki zakres dawkowania podawany przez różnych autorów (1 mg - 74 mg) (17). Początkowy en-

300

Elżbieta Bidzińska

tuzjazm znacznie osłabł, kiedy ukazały się doniesienia o powikłaniach terapii: bradykardii, wymiotach, napadach padaczkowych, objawach bronchospastycznych, bezdechu, zatrzymaniu serca i zgonach (11). Crome (8) uważa, że uzasadnione jest podawanie fizostygminy tylko w niektórych przypadkach np. majaczenia, powikłania śpiączki zapaleniem płuc (dla umożli­ wienia pacjentowi odksztuszania) i w celu ewentualnego wykluczenia śmierci mózgowej. Nie wolno podawać fizostygminy osobom z astmą oskrzelową, cukrzycą, przewlekłymi chorobami układu krążenia, zaburzeniami pasażu jelitowego, zaburzeniami odpływu moczu oraz kobietom w ciąży. Głęboka śpiączka z drgawkami i poważnymi zaburzeniami rytmu serca może być wskazaniem do podania fizostygminy dożylnie w dawce 1-2 mg, bardzo powoli (1 mg na minutę). Jeśli podczas podawania fizostygminy wystąpią: zwolnienie czynności serca, śli­ notok, pocenie się lub łzawienie, należy podawanie leku natychmiast przerwać. Podanie fizostygminy w przypadku śpiączki, która nie jest pochodzenia cholinolitycznego może być bardzo niebezpieczne w związku z ryzykiem przełomu cholinergicznego. ZATRUCIA LEKAMI PRZECIWDEPRESYJNYMI DRUGIEJ GENERACJI Leki trójpierścieniowe

Lofepramina ma wykazywać naj mniejszą toze wszystkich leków przeciwdepresyjnych, chociaż jej głównym metabolitem jest dezypramina (6, 19). W piśmiennictwie nie ma doniesień o zgonach spowodowanych zatruciem samą lofepraminą, a opisano tylko jeden zgon po skojarzonym zatruciu lofepraminą i dotiepiną (19). W obrazie zatrucia ujawniają się miernie nasilone objawy antycholinergiczne, bardzo rzadko nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. Nie obserwowano w ogóle napadów padaczkowych. Leczenie jest głównie podtrzymujące, czasem objawowe. Amoksapina ma działanie głównie noradrenergiczne, słabe antycholinergiczne, nie wpływa ksyczność

na układ serotoninergiczny. Nie jest kardiotoksyczna nawet w przypadkach znacznego przedawkowania, natomiast przejawia znaczną toksyczność wobec o.u.n. z rozwojem stanu padaczkowego włącznie (11). Stosuje się leczenie podtrzymujące i objawowe. Leki

czteropierścieniowe

Maprotylina wykazuje cechy starszych TLPD (za wyjątkiem działania na układ serotoninergiczny) w tym podobną toksyczność dla serca, a większą wobec o.u.n. , ze szczególnie częstym występowaniem drgawek. Crome i Newman (7) obserwowali napady drgawkowe u 30% zatrutych maprotyliną, zaś wg danych British Committee on Safety of Medicine - maprotylina odpowiedzialna jest za 42% wszystkich raportowanych napadów drgawkowych. Wskaźnik śmiertelnej toksyczności wynosi dla maprotyliny 37,6 (6). Postępowanie lecznicze przy przedawkowaniu jak w przypadkach zatrucia TLPD. Mianseryna jest lekiem działającym hamują­ co na noradrenergiczny receptor presynaptyczny alfa-2, wywiera też wpływ przeciwserotoninowy, nie działa natomiast na układ cholinergiczny. Objawy zatrucia są łagodne w porównaniu z TLPD. Nie obserwowano drgawek. Może wystąpić sopor i śpiączka, zwyżka ciśnienia tęt­ niczego krwi lub spadek ciśnienia, częstoskurcz zatokowy, bradykardia zatokowa. Blok serca pierwszego stopnia opisano u jednego pacjenta, który przedawkował mianserynę razem z nitrazepamem i diazepamem (5). Wskaźnik śmiertelnej toksyczności mianseryny jest niski i wynosi 5,6 (6). Leczenie głównie podtrzymujące.

Leki dwu pierścieniowe

Wiloksazyna wykazuje słabe działanie kardiotoksyczne i znikomy wpływ cholinolityczny. Objawy zatrucia są łagodne, w 12 przypadkach opisanych przez Blackwella w 1977 r. nastąpiło całkowite wyzdrowienie i nie stwierdzono zmian w ekg. W razie zatrucia należy prowadzić leczenie podtrzymujące (21).

Zatmcia lekami przeciwdepresyjnymi Inne leki przeciwdepresyjne drugiej generacji

Dane dotyczące zatruć inhibitorami zwrotnego wychwytu doneuronalnego serotoniny takimi jak fluwoksamina i fluoksetyna s~ sk~pe, sugerują jednak, że leki te ~~azują nIe~naczne działanie kardiotoksyczne l nIe powodUją drgawek (3). Trazodon, hamuje w o.u.n. zwrotny wychwyt serotoniny, przy słabszym wpływie na neurony noradrenergiczne i cholinergiczne, obwodowo działa przeciwserotoninowo i adrenolitycznie (18). U osób zatrutych trazodonem nie obserwowano wyraźniejszego wpływu na serce. Stwierdzono senność, rzadko śpiączkę, zawroty głowy, nudności, dreszcze, tac~y~ardię, ~ipo­ tonię, nietrzymanie moczu (9). Smlerteln?sc na skutek zatrucia jest mała, zwykle ZWIązana z jednoczesnym przyjęciem innych leków. Leczenie podtrzymujące. Zatrucie inhibitorami MAO

Leki te są obecnie rzadziej stosowane, stąd i zatrucia niezbyt częste, ale poważne. Inhibitory MAO wchłaniają się szybko z prz~w~d~ p~­ karmowego, ale objawy zatrucia pOJawIają ~Ię dopiero w 6 - 12 godzin po przedawkowanIu. Wczesne objawy zatrucia przejawiają się drażli­ wością, pobudzeniem psyctlOruchowym, zaczerwienieniem twarzy, potami, przyśpieszeniem oddechu, tachykardią. Mogą się też pojawiać ruchy mimowolne, szczególnie twarzy, opisthotonus, drżenie mięśniowe, wygórowanie odruchów ścięgnistych. W poważniejszych zatruciach narastający stopniowo skurcz mięśni prowadzi do znacznej hipertermii i utrudnia oddychanie, pojawiają się drgawki i śpiączka. spada ciśnienie tętnicze krwi (10, 11,21). Może dojść do zgonu na skutek bardzo wysokiej gorączki i zatrzymania akcji serca. Groźne dla życia mogą być też przełomy nadciśnieniowe w trakcie kuracji inhibitorami MAO, po spożyciu: pokarmów zawierających dużą ilość tyraminy (długo dojrzewające sery, kurza wątroba, śledzie marynowane, kremy, czekolada, piwo, wino Chianti), leków imipramino - podobnych (amfetaminy, metylfenida-

301

tu), pośrednio działających amin s~mpatykomi­ metycznych (efedryny, phenylephnne), meperydyny. Leczenie zatrucia inhibitorami MAO

U chorych zatrutych inhibitorami MAO lecznicze obejmuje: .. 1) Intensywne leczenie podtrzymujące takie Jak w zatruciu TLPD, szczególnie jest przy tym ważne wspomaganie oddechu. Przy wstrząsie jest zalecana plazma lub dekstran. Konieczna jest obserwacja pacjenta co najmniej przez 24 godziny ze względu na opóźnione toksyczne działanie leku. 2) Zapobieganie dalsze! absor·~cji ~e~: płuka~ie żołądka (jeśli nie mlllęło wIęcej nIZ 4 godzllly od zatrucia), podawanie węgla aktywowanego. 3) Leczenie nadciśnienia: . a) leki blokujące receptory adrenergIczne alfa (phentolamina 5 mg dożylnie - dawkę można powtórzyć lub fenoksybenzamina 100 mg dożylnie), b) kontrolowanie ciśnienia co kilka minut. 4) Leczenie hipertermii: a) zewnętrzne oziębienie: owijanie w mokre prześcieradła, gąbki z zimną wodą lub worki z lodem na okolice dużych naczyń, b) dantrolen sodium 2,5 mg/kg masy ciała postępowanie

dożylnie,

c) w razie nieskuteczności powyższych działań - wewnętrzne oziębianie (doodbytnicze wlewy lodowato zimnej wody). 5) Leczenie nadaktywności nerwowo-mięśniowej: a) dantrolan sodium (jak wyżej) b) diazepam . 6) W poważnych opornych przypadkach mozna rozważyć podanie: a) leków beta-adrenolitycznych z powo~~ hipertermii, nadciśnienia, tachykardll, tachypnoe, b) sukcynylocholiny z powodu nadaktywności nerwowo-mięśniowej,

c) zastosowanie hemodializy (były doniesienia o skuteczności przy zatruciu, tranylcyprorniną (10», d) fizostygminy przy leczeniu śpiączki.

Elżbieta Bidzińska

302

7. Nie należy podawać: a)

pośrednio działających

amin sympatyko(amfetamina, phenyle-

mimetycznych phrine), b) meperydyny c) metyldopa lub reserpiny, d) chlorpromazyny, ani w ogóle pochodnych fenotiazynowych, e) środków zakwaszających moczu. Zapobieganie zatruciom lekami przeciwdepresyjnymi Coraz częściej podkreśla się, że najbardziej toksyczne i najszerzej wciąż stosowane leki przeciwdepresyjne, jak amitryptylina, dotiepina, imipramina powinny być ordynowane w ambulatorium bardziej ostrożnie niż to dotychczas ma mIeJsce, a mianowIcIe przepisywane w małych ilościach i w miarę możności przekazywane w ręce rodziny lub przyjaciół pacjenta. Wobec wyraźnie mniejszej toksyczności nowszych leków przeciwdepresyjnych leki te należy w pierwszej kolejności ordynować pacjentom, u których prawdopodobieństwo przedawkowania jest wysokie. Najbezpieczniejsze z tego punktu widzenia okazały się: lofepramina i mianseryna. Również wiloksazyna i trazodon uchodzą za stosunkowo bezpieczne, zaś clomipramina pomimo dużej toksyczności powoduje mniejszą liczbę zgonów niż inne TLPD. Ponieważ zatrucia mieszane są zawsze cięższe niż pojedynczym lekiem, postuluje się ograniczenie zalecania benzodiazepin razem z lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów zagrożonych samobójstwem (benzodiazepiny powodują rozhamowanie i mogą sprzyjać próbom samobójczym). W badaniach Kresse-Herms-

dorf i wsp. (13) najczęstszą przyczyną przyjęcia do oddziału zatruć było przedawkowanie limbitrolu (amitryptrylina + chlorodiazepoksyd), częste też były mieszane zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi w połączeniu z pochodnymi benzodiazepiny. PIŚMIENNICTWO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Bailey D.,D., Shaw R.F.: J. Anal. Toxicol., 1980, 4, 232-236. Bailey D. N., Van Dyke c., Langou R.A, Jaltow P J.: Am. J. Psychiat., 1978, 135, 1325-1328. Beaumont G.: Brit. J. Psychiat., 1989, 154, 454-458. Callahan M., Kassel D.: AnnaIs of Emergency Medicine, 1985,14,1-9. Chand S., Crome P., Dawling S.: Phannacopsychiat., 1981, 14, 15-17. Cassidy S., Henry J.J.: Brit. Med. J., 1987, 295, 10211024. Crome P., Newman B.: J.R.Soc. Med., 1979, 72, 649653. Crome P.: Drugs 1982,23,431-451. Crome P., Ali c.: Self poisonig with mianserin hydroehloride. w Mianserin in foeus. VII World Congress in Psychiatry. Vienna, July 11-16, 1983. Davis J.M., Barlett E., Tennini B. A: Dis. Nerv. Sys., 1968,29,157-164,246-256. Frommer D.A., Kulig K.W., Marx J.A, Rumack B.: JAMA, 1987, 257, 521-526. 12. Hulten B.A: Pharmakopsyehiat., 1990,23, 14-16. Kresse-Hermsdorf M., Muller-Oerlinghausen B.: Pharmacopsyehiat 1990, 23, 17-22. Leys D., Pasquier F., Lamblin M.D., Dubois F., Petit H.: Brit. Med. J., 1987, 294-608. Masters A.B.: Brit. Med: J., 1967,866-867. Montgomery S.A, Pinder R.M.: Psychophannacol., 1987,92,265- 266. Munoz R. A: Am. J. Psychiat., 1976, 1339, 1085-1087. Pużyński S.: Leki przeciwdepresyjne w: Psychofarmakologia Doświadczalna i Kliniczna (red. W. Kostowski i S. Pużyński), PZWL , Warszawa, 1986. Reid F., Henry J.A: Phannaeopsychiat.,1990, 23, 2327. Worm K., Steentoft A: Phannacopsychiat.,1990, 23, 9-13.

21. Vale J. A, Meredith T.J.: J. Affect. Disorders, 1982,4, 313- 329. 22. Van Brunt N.: Ther. Drug. Monit., 1983, 5, 1-10.

Adres: Dr Elżbieta Bidzińska, Poradnia Przykliniczna IPiN, AL Sobieskiego 1/9, 02-957 Warszawa

Postępy

Psychiatrii i Neurologii, 1992, 1, 303-318

Terapia depresji lekoopornych Treatment oj drug-resistant depressions ELŻBIETA BOGDANOWICZ, ANTONI KALINOWSKI Z II Kliniki Psychiatrycznej IPIN w Warszawie

Przedstawiono współczesne poglqdy na temat temlinologii i przyczyn depresji lekoopornych oraz zasad w takich przypadkach. Przytoczono kilka proponowanych p1Zez różnych autorów schematów postępowania (red.).

postępowania

Słowa

kluczowe: drug-resistant depression

ZAKRES POJĘCIA DEPRESJI PRZEWLEłEJ I LEKOOPORNEJ, CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA Przegląd

piśmiennictwa

dostarcza danych o tym, że terminu depresja lekooporna nie powinno się utożsamiać z depresją przewlekłą. Ananth i Ruskin (cyt. za 51) uważają, że stosowanie terminu "depresja lekooporna" jest problematyczne, gdyż do tej pory nie zostały ustalone jednolite metody leczenia, które winny być zastosowane zanim postawi się takie rozpoznanie. Zwraca się uwagę na to, iż nie wszystkie depresje oporne są przewlekłymi, ponieważ choroba może skończyć się spontaniczną remisją przed upływem dwóch lat, które większość autorów uważa za kryterium depresji przewlekłej (2,51). Częstość występowania depresji przewlekłej w świetle danych z piśmiennictwa mieści się w szerokiej granicy od 1 - 28%. Zdaniem Scotta (51) wprowadzenie nowych sposobów terapii nie zmieniło w sposób znaczący odsetka wystę­ powania depresji przewlekłych w ciągu ostatnich 50 lat. Ta różnica wynika z przyjętych zasad doboru chorych, zwłaszcza używanych kryteriów diagnostycznych, a również różnych metod badawczych, długości choroby objętej katamnezą, a także stosowanego kryterium "chroniczności" (cyt. za 51). świadczących

Różni autorzy rozmaicie rozumieją znaczenie terminu "chroniczności". Według jednych (Wertham, Lundquist, Bratfos i Haug, Weissman i wsp. /51!) jest to przewlekłe utrzymywanie się objawów depresyjnych, według innych zaś (Paykel i Weissman, Bothfell i Weissman (51) jest to niedomoga funkcjonowania społecz­ nego. Można też spotkać opinię, że manifestacją choroby mogą być inne zaburzenia niż afektywne, mianowicie "zaburzenia charakterologiczne", dystymiczne, dla nazwania których Keller i Shapiro (cyt. za 26, 51) wprowadzili pojęcie "podwójnej depresji" (double depression). W latach 80-tych własny podział depresji przewlekłych i lekoopornych zaproponował Akiskal i wsp. (1). Jan Scott (51) w 1988 roku przedstawił następujący podział depresji p1Zewlekłych (ryc. 1): 1/ pierwotna p1Zewlekła wielka depresja, tzn. depresja w przebiegu choroby afektywnej jedno- i dwubiegunowej (wg Akiskala stanowią­ ca 30% wszystkich depresji przewlekłych), 2/ wtórna p1Zewlekła wielka depresja - są to nie remitujące zaburzenia o obrazie depresji endogennej, a występujące na podłożu innych zaburzeń psychicznych niż afektywne, np. schizofrenii lub chorób somatycznych, 3/ p1Zewlekła mała depresja, zwana też depresją "charakterologiczną" odpowiadającą w klasyfikacji DSM III dystymii; jest to grupa hete-

Elżbieta

304

Bogdanowicz, Antoni Kalinowski

rogenna, charakteryzująca się początkiem zawe wczesnym wieku dorosłym i prawdopodobnie związanymi z cechami osoboburzeń wości,

41 depresja "podwójna": terminem tym

określa

się

takie sytuacje, gdy ostre epizody dużej depresji przechodzą w przewlekłe utrzymują­ ce się dystymiczne zaburzenia nastroju (przewlekłą małą depresję).

Z

podziału

lekoopornych

al

Scotta wynika,

że wśród

depresji

wyodrębnić można:

depresję lekooporną

nieprzewlekłą: zdaniem autora są to takie przypadki choroby afektywnej, które nie reagują na standardowe, adekwatne, prawidłowo prowadzone leczenie przeciwdepresyjne, ale które kończą się

PODW0J NA J)EPRESJt4

spontaniczną remisją, nie osiągając przebiegu przewlekłego (ponad 2 lata), bl depresję lekooporną przewlekłą: są to te przypadki choroby afektywnej, które pomimo prawidłowego leczenia przechodzą w stan przewlekły i utrzymują się ponad 2 lata. Scott (51) zwraca uwagę, iż pewna część depresji endogennych utrzymujących się przewlekle może być wynikiem nieodpowiednio prowadzonego leczenia i w przypadkach tych nie można stosować terminu "depresja lekooporna". Granica między ''wielką'' a "małą" depresją przewlekłą jest nieostra; "mała" depresja może być łagodniejszą formą ''wielkiej'' depresji, bądź jej prekursorem lub zejściem i wtedy obie różnią się jedynie nasileniem ob-

® --\----~1f-\-l._'r\~ PIEl