Yrd. Doç. Dr. Ebru FINDIKLI KSU Tıp Fakültesi Psikiyatri AD. 49.UPK Eylül 2013 İzmir

Yrd. Doç. Dr. Ebru FINDIKLI KSU Tıp Fakültesi Psikiyatri AD 49.UPK Eylül 2013 İzmir

AÇIKLAMA 2013 * Araştırmacı: -

* Danışman: * Konuşmacı:-

İÇİNDEKİLER 1. BİYOLOJİK RİTİMLER 2. SUPRAKİYAZMATİK NUKLEUS 3. SİRKADİYEN SAATİN MOLEKÜLER İÇERİĞİ 4. UYKU-UYANIKLIK DÖNGÜSÜ 5. Nörotransmitter Sisteminde Molekuler Saatin Etkisi 6. MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI 7. MEVSİMSEL AFFEKTİF BOZUKLUK 8. BİPOLAR BOZUKLUK VE SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI

BİYOLOJİK RİTİMLER Ultradiyen Sirkadiyen İnfradiyen Sirkannual

Sirkadiyen Ritim Circa: Yaklaşık Dies: Gün

Yaklaşık bir gün süren ritimlerdir.

 Endojen bir biyolojik pacemaker tarafından üretilen

Yaklaşık 24 saatlik periyotlarla tekrarlayan Fizyolojik ve davranışsal sikluslardır.

Sirkadiyen Ritim



Sağlıklı bir insanda ; Vücuttaki ritimler ile dış dünyadaki ritimlerin uyum içinde olması gerekmektedir.

Sirkadiyen Ritim Gösteren Biyolojik Süreçler Uyku uyanıklık siklusu

Bronşial düz kas reaktivitesi

Beslenme

Hücre siklusu

Vücut ısısı, vücut metabolizma hızı

DNA replikasyonu

Hormon sekresyonu (Prl,ACTH,GH,MLT)

Nöronların ateşlenme oranları

Glukoz homeostazisi

Hücre zarındaki nörotransmitter reseptörlerinde değişmeler

Tiroid fonksiyonu

Nörotransmiterlerin konsantrasyonları

İdrar çıkışı

Nabız

SUPRAKİYAZMATİK NUKLEUS (SCN)

 Beyin dahil tüm organların kendilerine ait

sirkadiyen ritimleri olup, internal bir pacemaker tarafından senkronize olurlar.

SCN  Sirkadiyen ritimlerin ana kontrol merkezidir.  Hipotalamusun bir parçasıdır.  Optik kiyazmanın üzerinde yerleşmiştir.  SCN hasarında sirkadiyen ritim bozulur.

Trends Neuroscience 1997;20:459–464.

Sirkadiyen sistemin şematik gösterimi. SCN: Suprakiyazmatik nukleus

Bipolar Disord 2010;12: 459–472.

SCN SCN nin major çıktıları;  PVN (hipotalamus)  Pineal Gland  Bu yollarla sinyaller,hormonal ve otonomik

iletilere

çevrilip perifer organlara iletilirler.

Biomedicine & Pharmacotherapy 2003;57:92–95.

SCN  Zeitgeber ; Sirkadiyen ritmi sıfırlayan herhangi

bir uyarandır.  Işık EN ÖNEMLİ zeitgeberdir ve periyodik olarak sirkadiyen ritmi sıfırlar.  In vitro deneylerde SCN nöronlar 24 saatten çok az sapan bir ritim gösterir.  Endojen saat düzenli zeitgeberler vasıtasıyla günlük 24 saat e senkronize olmak zorundadır.

Neuroscience 2001;2: 521–526.

SCN Diğer zeitgeberler ;  Egzersiz  Beslenme  Sıcaklık  İş  Sosyal tercihler Doğrudan ya da dolaylı etkiyle ritmisiteye etki ederler.

SİRKADİYEN SAATİN MOLEKULER İÇERİĞİ MOLEKÜLER SAAT: CLOCK : Circadian Locomotor Output Cycles Kaput Protein BMAL1: Brain and Muscle ARNT-like Protein 1 Per: Period Cry: Cryptochrome CK1 ε, δ: Casein Kinase I ε ve δ GSK3β: Glycogen Synthase Kinase 3β NPAS2: Neuronal PAS Domain Protein 2 Rev-erbα ve Rorα



Şekil: Endojen sirkadiyen saati düzenleyen moleküler mekanizmalar.

Biol Psychiatry 2013;74:242-9

UYKU UYANIKLIK DÖNGÜSÜ  Sirkadiyen ritim gösteren en önemli biyolojik

süreçtir.  İmmun sistemi ,somatik büyümeyi ve anabolik

metabolik durumu güçlendirici restoratif görevleri vardır.  Kognisyon, hafıza konsolidasyonu, beyin

plastisitesi üzerine etkileri vardır.

Şekil: 24 saatlik aktivitenin düzenlenmesinde sirkadiyen ve uyku homeostatik mekanizmalarının etkileşimi

Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:701–711.

UYKU UYANIKLIK DÖNGÜSÜ Proses C  SCN Pacemaker  Uyku eğilimi;

Sabah 3:30 en çok Öğleden sonra 16:00 en az

Proses S SWS düzeyi  Bir önceki güne ait uyku uyanıklık durumu 

Human Neurobiol 1982;1:195–204.

Uyku Bozuklukları ve Duygudurum  Uyku bozuklukları negatif duygudurum , irritabilite,

affektif dalgalanmaları arttırırlar.

 Yüksek düzeylerde emosyonel uyarılma uykuyu

bozabilir ve uyku boz ile duygudurum arasında kısır bir döngü oluşturur.

 Uyku deprivasyonu emosyonel cevapta önemli beyin

bölgelerinin aktivitesini değiştirir. Medial PFK aktivitesini azaltıp, amigdala aktivitesini arttırır.

Uyku Bozuklukları ve Duygudurum REM UYKUSU;

 Epizodik emosyonel hafızayı düzenler.

 Normal duygudurum düzenlenmesinde rol alır.  Uyku öncesi duygudurum

REM uykusu sonraki günün duygudurumunu etkiler. Walker 2009

Nörotransmitter Sisteminde Molekuler Saatin Etkisi  Sirkadiyen ritim ve DDB’larının altta yatan biyolojik

bağlantısı net olarak bilinmemektedir.

 Nörotranmitterler ve onların reseptörlerindeki

moleküler saatin etkilenmesi olası mekanizmalardır.

 Serotonin, noradrenalin ve dopamin in düzeyleri,

salınımı, salınım ile ilgili enzimlerin bir sirkadiyen ritmi vardır. Malek 2005.

 Nörotransmitterlerin bağlandığı reseptörlerin

ifadesinde ve aktivitesinde de bir sirkadiyen ritim vardır. Akhisaroglu 2005.

Şekil: Emosyon regulasyonu, uyku bozuklukları ve duygurum bozukluklarının gelişimi Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:701–711

Şekil:Sirkadiyen saat, duygudurum bozukluklarının altında yatan yolaklar ve çoklu sistemleri etkiler.



Biol Psychiatry 2013;74:242-9

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI  MDB’da sirkadiyen ritim bozukluğu 30 yıl önce

tanımlanmıştır.

 Duygudurum bozukluğu olan hastalar düzenli

aralıklarla, rekürrens duygudurum epizotlarından yakınırlar.

 Bazı hastalar gün içerisinde, sabahları daha

depresif ve akşama doğru ötimiye kayma gibi duygudurum dalgalanmaları yaşarlar. Gordijin 1994,

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI 

DDD (Diurnal Duygudurum Dalgalanması ) zayıflamış sirkadiyen fonksiyonu gösterir.

 DDD iki alt gruba ayrılır;

1) PA (Pozitif affekt): coşku, zevk, aktiflik ve uyanıklık, 2) NA (Negatif affekt ): sıkıntı, korku, öfke, suçluluk ve tiksinti

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI  Depresyon hastalarında PA ve NA değişir. PA

gün boyunca daha düşük ve akşama doğru yüksektir.  NA ise gün boyu yüksek ve akşama doğru düşük seyreder. Peeters 2006.  Melankolik depresyonda; sabah erken saatlerinde kötüleşme klasik bir bulgudur. Gordijin 1994

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI Vücut ısısı sağlıklı insanlarda;  Akşam saatleri en yüksek düzeylere çıkar.  Uykuya daldıktan sonra,gecenin son 1/3 ünde en düşük düzeyleri görür. Depresif hastalarda;  Artmış gece vücut ısısı görülür. Souétre 1988.  24 saatlik vücut ısısı paterninde faz ilerlemesi saptanmıştır. Duncan 1996.

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI Kortizol salınımı sağlıklı insanlarda;  Sabah saatlerinde pik yapar.  Gün boyu progresif şekilde azalır.  Uykuya dalar dalmaz gece en düşük düzeye iner. Depresif hastalarda;  HPA aks düzensizliği sıktır .  Kortizol düzeyi gün boyu artmıştır.  Sabah kortizol piki faz ilerlemesi nedeniyle erken saatlere kaymıştır. Van Cauter, 1996.

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI

Melatonin salınımı sağlıklı insanlarda; Akşam saatlerinde artmaya başlar.Gece en üst seviyeye ulaşır. Sabah azalmaya başlar ve 07.00’den sonra bazal seviyelere düşer. Depresif hastalarda;  Faz ilerlemesi  Düşük melatonin kan düzeyleri saptanmıştır. Parry 2001

Şekil: Depresyonda Değişen Sirkadiyen Ritimler

MAJOR DEPRESYONDA SİRKADİYEN RİTİM BOZUKLUKLARI  Uyku deprivasyonu ve ışık tedavisinin

antidepresan etkinliği vardır.

 Antidepresan ilaçlar ve duygudurum

düzenleyicileri endojen saatin ritmisitesini etkilerler.  Yeni antidepresan olan agomelatin bozulmuş

sirkadiyen ritmi düzeltir.

Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:701–711.

Depresyon ve Uyku  SWS de azalma  REM uyku anormallikleri;  Başlangıç REM fazı latensinde azalma  Gecenin erken fazındaki REM oranında artma  İlk REM periyodunda uzama  Total REM uykusu miktarında artma

Depresyon ve Uyku  REM periyodu boyunca göz hareketlerinde artma

(REM yoğunluğu) olur.  Başarılı bir tedaviden sonra normalleşirler.  Persistan ya da rezidüel uyku bozukluğu , artmış relaps riskini gösterir.  SWS nin dirençli olarak azalması daha sık ve hızlı relaps ile ilişkilidir.

Arch Gen Psychiatry 1990, 47, 1100–1105.

Sirkadiyen Genler ve Depresyon  Depresyon ve akşamcılık Clock gen ile bağımsız

şekilde ilişkilidir.

Ebisawa 2007

 FASPS, DSPS depresyon komorbiditesi

yüksektir. Aynı genetik mutasyonlar : PER2, CKIε, PER3, CLOCK. Gallego 2007

 Anteriyor singulat kortex :Clock gen tarafından

module edilir.

Benedetti 2008

MEVSİMSEL AFFEKTİF BOZUKLUK  MAB sirkannual periyot gösteren bir hastalıktır ve

mevsimsel biyolojik ritim gösterir. (Levitan 2007)  Sirkadiyen hormon olan melatoninin bu hastalığın

merkezinde olduğu düşünülmektedir.

(Pandi-Perumal

2006)

 MAB düzenli olarak kış ve sonbahar aylarında

ortaya çıkar.

 Depresyon yazın ya da bahar da iyileşir.

MEVSİMSEL AFFEKTİF BOZUKLUK

 Kış/ sonbahar da azalmış ortam ışığı yatkın

insanlarda MAB e neden olur.

 Uyku bozuklukları sık görülür.

( Rosenthal 1984)

 Kortizol ve melatonin salınımında faz

gecikmeleri görülür.

Avery 1997

 Vücut ısısının 24 saatlik ritminde faz gecikmesi

saptanmıştır.

Schwartz 1997

MEVSİMSEL AFFEKTİF BOZUKLUK  Sabah ışık ve gece melatonin tedavisi,faz

ilerlemesi yaptıklarından tedavide etkindir.

 Bazı MAB alt tiplerinde faz ilerlemesi de olabilir.

Işık ve melatonin tedavisi bu alt tipe göre ayarlanır.

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Manide azalmış uyku ihtiyacı vardır.  Bipolar depresyonda insomnia ve hipersomnia

mevcuttur.

Harvey 2008

 Uyku restriksiyonu ödül duyarlılığını azaltır.  Manide uyku kaybı ile ödül arayışı arasında

pozitif bir feedback mevcuttur.

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Hem mani hem de bipolar depresyonda REM

anomalileri, kısa latens ve artmış yoğunluk vardır.

 Uyku bozuklukları hedeflenerek BB tedavisi

düzenlenebilir.  Uyku değişiklikleri özellikle maniyi tetikler. Jackson 2003

 Uyku izlemi relaps önleme stratejisinin

merkezindedir.

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Sirkadiyen genlerdeki polimorfizm BB

semptomları ile ilişkilidir.

 Uyku bozuklukları ve 24 saat ritim dengesizliği

BB hastalar remisyonda iken bile devam eder.  Bipolar B a mizaçsal olarak yatkın olan

nörotisizm (nonspesifik olsa da ) sirkadiyen instabilite ile alakalı olabilir. Hallam 2006

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Işığa biyolojik duyarlılık, melatoninin gece yarısı

baskılanması ile saptanır ve BB a yatkınlık özelliği olarak gösterilir. Nurnberger 2000.

 Ötimik BB hastalarında melatonin

sekresyonunda gecikmiş sirkadiyen faz saptanmıştır.

 BB hastalar daha çok akşamcı kronotipe

sahiptirler.

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Aktivite, vücut ısısı , melatonin, kortizol ve tirotropin gibi

ritimler BB epizotlarında değişir. Pandi-Perumal 2009

 BB epizotları, mevsimsel değişiklik ve jet-lag gibi

zeitgeberler tarafından hızlandırılabilir.

 Uyku bozuklukları maninin ve bipolar depresyonun en

anlamlı prodromal semptomudur.

 Uyku değişiklikleri mevcut klinik durumu kötüleştirir.

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  Uyku deprivasyonu aynı gün için bipolar

(unipolar) depresyon için güçlü bir tedavi şeklidir.  Parlak ışık tedavisi manik semptomları artırabilir ve ve bipolar depresyonda etkilidir.  Deneysel olarak uyku deprivasyonu bir grup hastada hipomani ve maniye neden olmaktadır.  Karanlık tedavisi hızlı döngülü BB hastalarını stabilize eder. Wirz-Justice 1999

BİPOLAR BOZUKLUK ve SİRKADİYEN RİTİM  BB un etkili tedavisi (lityum, antidepresanlar,

anksiyolotikleri, EKT) sirkadiyen fonksiyonu ve genleri etkiler.  BB un seyri uyku bozukluğu ve azalmış REM yoğunluğu ile tahmin edilebilir.  BB için etkili psikososyal tedaviler REM yoğunluğunu azaltırlar.  Düzelmiş sosyal ritmisite BB da relapsı azaltır. Frank 2005

Bipolar Bozukluk ve Sirkadiyen Genler  BB bozuklukta CLOCK gen mutasyonları

mevcuttur.

Shi 2008

 Lityum GSK-3 b geni (sirkadiyen saatin santral

düzenleyicisi) ile sirkadiyen ritmi düzenler. 2004

 Valproik asit lityuma benzer intrasellüler

mekanizmalar ile etkilidir.

Li 2002

Beaulieu

SONUÇ: Sirkadiyen ritim bozuklukları DDB’nın etyopatogenezinde rol oynuyor gibi görünmektedir. DDB’ını tedavi ederken sirkadiyen ritmi ve özellikle uyku uyanıklık siklusunu göz önüne alarak;  Daha başarılı tedavi  Daha az rekürrens ve relaps  Daha yüksek hayat kalitesi elde etmiş olacağız. TEŞEKKÜRLER…..