Tumores odontogénicos malignos. Estudio retrospectivo y colaborativo de 7 casos

Medicina Oral 2003;8:110-21

Tumores odontogénicos malignos Malignant odontogenic tumors

Tumores odontogénicos malignos. Estudio retrospectivo y colaborativo de 7 casos Adalberto Mosqueda Taylor (1), Abelardo Meneses García (2), Luz María Ruíz Godoy Rivera (2), María de Lourdes Suárez Roa (2), Kuauhyama Luna Ortiz (3) (1) Departamento de Atención a la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco. México, D.F. (2) Subdirección de Patología. Instituto Nacional de Cancerología. México, D.F. (3) Departamento de Cabeza y Cuello. Instituto Nacional de Cancerología. México, D.F Correspondencia: Dr. Adalberto Mosqueda Taylor Departamento de Atención a la Salud Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco Calzada del Hueso 1100 Col. Villa Quietud México, D.F. 04960 Tel/Fax: 54 83 72 06 E-mail: [email protected]

Recibido:23-2-2002

Aceptado:16-3-2002

Mosqueda-Taylor A , Meneses-García A, Ruíz-Godoy-Rivera LM, Suárez-Roa ML, Luna-Ortiz K. Tumores odontogénicos malignos. Estudio retrospectivo y colaborativo de 7 casos. Med Oral 2003;8:110-21. © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1137 - 2834

RESUMEN Se presenta la frecuencia, características clínico-patológicas y evolución de los tumores odontogénicos malignos diagnosticados en tres servicios de patología de la Ciudad de México, de acuerdo a los criterios vigentes de la O.M.S. En total, se encontraron siete casos (5 en varones y 2 en mujeres), lo que representa menos del 4% de todos los tumores odontogénicos diagnosticados. Hubo seis carcinomas (dos ameloblastomas malignos, dos carcinomas odontogénicos de células claras, un carcinoma primario intra-óseo y un carcinoma originado del revestimiento de quiste odontogénico) y un fibrosarcoma ameloblástico. El intervalo de edad fue de 25 a 72 años (media: 43.8). Los carcinomas odontogénicos de células claras se presentaron en la región caninopremolar en maxilar y en mandíbula (un hombre y una mujer), mientras que el resto de lesiones se localizaron en la zona posterior de la mandíbula, con predominio por el sexo masculino (4:1), lo que concuerda con lo reportado en la literatura. El tratamiento en todos los carcinomas consistió en la resección quirúrgica, mientras que el fibrosarcoma fue tratado con quimioterapia debido a su gran extensión, sin respuesta

favorable. El paciente con carcinoma primario intraóseo presentó metástasis submaxilar y cervical y la neoplasia fue causa de fallecimiento. A pesar de su rareza, los tumores odontogénicos malignos constituyen una causa importante de intervenciones quirúrgicas extensas en la región maxilofacial. Palabras clave: Tumores odontogénicos, carcinoma odontogénico, carcinoma de células claras, sarcoma

INTRODUCCION Los tumores odontogénicos (TO) constituyen un grupo heterogéneo de lesiones poco frecuentes, ya que representan menos del 4% de todos los especímenes de la región bucal y maxilofacial que son enviados para estudio histopatológico en distintos servicios de patología bucal (1-4). Las neoplasias malignas a su vez, constituyen un porcentaje mínimo de los TO, ya que en las diversas series publicadas a nivel mundial su frecuencia varía entre 0 y 6.1% (1-9). Así como los TO benignos se pueden originar tanto del componente epitelial como del mesénquima, las neoplasias malignas también pueden tener origen epitelial,

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mesenquimatoso o mixto, con un marcado predominio de los carcinomas sobre las otras estirpes histológicas (10). De acuerdo con la más reciente Clasificación Internacional de Tumores Odontogénicos de la O.M.S., los carcinomas odontogénicos son lesiones que pueden desarrollarse por transformación maligna de un ameloblastoma, originarse directamente a partir de restos de epitelio odontogénico después que se ha completado la formación dentaria, desarrollarse por transformación maligna del revestimiento epitelial de quistes odontogénicos, o surgir como una variedad maligna de otros tumores epiteliales. Por su parte, los sarcomas odontogénicos se clasifican en tres tipos: fibrosarcoma ameloblástico (variedad maligna del fibroma ameloblástico), fibro-dentinosarcoma y odontosarcoma ameloblásticos (variantes malignas del fibro-dentinoma y fibro-odontoma ameloblásticos, respectivamente). Existe asimismo el carcinosarcoma odontogénico, entidad sumamente rara, en donde los componentes epitelial y mesenquimatoso muestran rasgos histológicos de malignidad (11). La etiopatogenia de los TO malignos es hasta ahora desconocida, y aunque existen varios investigadores que han estudiado las posibles alteraciones en el ciclo celular, expresión de proto-oncogenes y mutaciones en los genes de supresión tumoral, la baja incidencia de este tipo de neoplasias dificulta notablemente cualquier esfuerzo al respecto (10). De hecho, la información existente sobre sus aspectos clínico-patológicos, conducta y manejo terapéutico se basa principalmente en reportes de casos aislados y series pequeñas que han sido publicadas fuera de nuestro país, por lo que el propósito del presente artículo es el presentar los resultados de un estudio retrospectivo y colaborativo en el que se analizan la frecuencia, características clínico-patológicas y evolución de los diversos TO malignos registrados en tres servicios de patología diagnóstica de la Ciudad de México.

MATERIAL Y METODOS Se trata de un estudio colaborativo, retrospectivo y prospectivo, en el que se registra la frecuencia, características clínico-patológicas, tratamiento y evolución de todos los tumores odontogénicos que son diagnosticados en tres servicios de patología de la ciudad de México. El material histopatológico que sirve de base a la presente investigación proviene de los siguientes servicios: Laboratorio de Patología Bucal de la Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco (período 1979-2001), Servicio de Diagnóstico Privado de

Patología Bucal Peribact (período 1989-2001) y División de Patología del Instituto Nacional de Cancerología (período 1975-2001). En los archivos de cada servicio se identificaron todos aquellas lesiones con diagnóstico de tumores y quistes odontogénicos y los autores revisaron las laminillas histológicas de cada caso con el fin de corroborar o modificar el diagnóstico definitivo de acuerdo a la más reciente clasificación histológica de tumores odontogénicos de la O.M.S. (11). De cada caso con diagnóstico de TO maligno se obtuvo la siguiente información: edad y sexo de los pacientes, localización y extensión del tumor, tiempo de evolución previo al diagnóstico, presencia de metástasis, tratamiento, tiempo de seguimiento y estado del paciente al momento de la última consulta.

RESULTADOS En el Cuadro 1 se presenta la frecuencia de TO con relación al total de estudios histopatológicos realizados en cada uno de los servicios de diagnóstico incluidos en este trabajo, así como la frecuencia específica de TO malignos con relación al total de TO. Se registraron un total de 323 TO, de los cuales 316 (97.8%) fueron benignos y solamente siete casos (2.2%) correspondieron a neoplasias malignas. Al analizar las características histopatológicas de estas encontramos que seis (85.7%) correspondieron a carcinomas odontogénicos (dos ameloblastomas malignos, dos carcinomas odontogénicos de células claras, un carcinoma originado a partir del revestimiento de quiste odontogénico y un carcinoma primario intraóseo), y solamente un caso correspondió a fibrosarcoma ameloblástico. En el Cuadro 2 se presentan las características clínicas sobresalientes de estos casos.

DISCUSION Las neoplasias malignas derivadas del aparato odontogénico o sus remanentes celulares constituyen un grupo morfológicamente heterogéneo de lesiones que afectan a los maxilares y región bucal. Su diagnóstico oportuno se ve a menudo complicado por dos razones principales: en primer lugar, por su baja frecuencia, lo que origina que la información existente sobre sus características clínicas e histopatológicas sea escasa y pocas veces incluida en los cursos de formación de estomatólogos, médicos, patólogos y cirujanos (3) y, en segundo lugar, porque la similitud histopatológica que guardan muchas de estas neoplasias con tumores odontogénicos benignos de

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Fig. 1. Caso 1. Ameloblastoma maligno con células periféricas columnares que rodean células centrales con aspecto de retículo estrellado. Nótense figuras de mitosis. Case 1. Malignant ameloblastoma with peripheral columnar cells surrounding central cells that resemble stellate reticulum. Note mitotic figures.

Fig. 2. Caso 3. Islas de COCC con células periféricas columnares de aspecto ameloblástico. Case 3. CCOC with islands of clear cells showing atypia and mitosis

Fig. 3. Caso 5. Carcinoma primario intra-óseo. Islas tumorales bien diferenciadas que invaden y destruyen hueso. Case 5. Primary intraosseous carcinoma. Islands of well differentiated squamous cell carcinoma that invades and destroy adjacent bone.

mayor prevalencia trae como consecuencia que muchos casos sean diagnosticados erróneamente como lesiones benignas. Debido a diferencias con relación a la definición y clasificación de los TO empleadas por los diversos autores que han publicado estudios sobre la frecuencia de estas lesiones en diferentes países, resulta prácticamente imposible hacer cualquier tipo de comparación entre ellos. Por otra parte, las diferencias que se pueden encontrar no solamente serían atribuibles a factores geográficos, étnicos o socioculturales, sino también al tipo de fuente de obtención de los datos (hospitales, escuelas dentales, etc.). Aunque la baja frecuencia de TO malignos registrada en el presente estudio es similar a lo observado en series publicadas en otros países, es interesante notar que en este trabajo se registraron ejemplos de la mayoría de las entidades que componen a este grupo (5 de 8 variedades reconocidas por la O.M.S.). Asimismo, llama la atención que en el presente estudio no se observaron diferencias significativas en cuanto a la frecuencia registrada de TO malignos con relación al total de TO diagnosticados en cada uno de los tres servicios de patología revisados. La explicación a esta relativa uniformidad podría estar dada por el hecho que la mayoría de los TO malignos son lesiones que se originan a nivel central (intra-óseo), y aunque en sus etapas iniciales cursan en forma asintomática, en fases mas avanzadas poducen expansión cortical, dolor, desplazamiento y/o movilidad dental, sintomatología que puede simular otras lesiones de mayor prevalencia en la región afectada, tal como los quistes odontogénicos, procesos infecciosos de origen dental y tumores de los maxilares. Ello ocasiona que muchos de los casos sean identificados y tratados por estomatólogos y cirujanos maxilofaciales antes de su derivación a centros oncológicos. Al igual que en la mayoría de las series publicadas, en este estudio los carcinomas odontogénicos fueron mucho más frecuentes que los sarcomas (2,3,5,7,9). Entre las fuentes celulares que pueden dar origen a los TO epiteliales se incluye al epitelio reducido del órgano del esmalte que rodea la corona de los órganos dentarios no erupcionados, los restos epiteliales de Malassez, ubicados en el interior del ligamento periodontal, y los restos de la lámina dental localizados dentro de la encía o en el interior del hueso. También el revestimiento epitelial de los diversos quistes odontogénicos puede dar lugar al desarrollo de carcinomas odontogénicos (10, 12). La terminología empleada para definir a los carcinomas odontogénicos es diversa y confusa. De acuerdo a la O.M.S., el

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________________________________________________________________________________ Fuente (período evaluado)

Estudios Tumores T. odontogénicos registrados odontogénicos (%) malignos (% de TO) _____________________________________________________________________________________________

Universidad Autónoma Metropolitana (1979-2001)

4.933

142 (2.8%)

3 (2.1%)

Servicio de Patología Bucal Peribact (1989-2001)

3.521

130 (3.7%)

2 (1.5%)

186.368

51 (0.02%)

2 (3.9%)

Instituto Nacional de Cancerología (1975-2001)

________________________________________________________________________________ Tabla 1. Frecuencia de tumores odontogénicos en el presente estudio (n=323)

Caso

1

2

Sexo

F

M

Localización

Dientes incluidos

Tiempo de evolución

Diagnóstico

25

Cuerpo y rama mandibular der

Ninguno

4 años

Ameloblastoma maligno

72

Cuerpo y rama mandibular izq

Tercer molar

11 meses

Edad

Ameloblastoma maligno

Metástasis

Tratamiento

Seguimiento

Resección segmentaria

4 años VSAT

No

Resección marginal

2 meses PCAT

Resección segmentaria

6 meses VSAT

No

3

F

55

Región premolar inferior

Ninguno

1 año

Carcinoma odontogénico de células claras

No

4

M

27

Región canina sup der

Ninguno

8 años

Carcinoma odontogénico de células claras-

No

37

Angulo y rama mandibular der

4 meses

Carcinoma primario intraóseo

Ganglios submaxilares y cervicales

Resección segmentaria y disección de cuello mas radioterapia

59

Angulo y rama mandibular izq

8 meses

Carcinoma a partir de quiste odontogénico

No

Resección segmentaria y disección supra homohioidea

3 meses VSAT

32

Línea media a rama mandibular izquierda

5 años

Fibrosarcoma ameloblástico

No

Quimioterapia

1 mes PCAT

5

6

7

M

M

M

Tercer molar

Tercer molar

Ninguno

Tabla 2. Características clínicas y seguimiento de tumores odontogénicos malignos en la presente serie VSAT: Vivo sin actividad tumoral; PCAT: Perdido con actividad tumoral; MPAT: Muerto por actividad tumoral * Incluido en la publicación de Carlos y cols. (Ref. 36).

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Hemimaxilect- 3 años omía VSAT

7 meses MPAT

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ameloblastoma maligno “es una neoplasia que exhibe el patrón de ameloblastoma con características citológicas de malignidad en el tumor primario y/o en las lesiones metastásicas, el cual se puede originar por transformación maligna de un ameloblastoma pre-existente o surgir de novo” (11). Otros autores han propuesto el nombre de “carcinoma ameloblástico” para aquellos carcinomas odontogénicos con diferenciación ameloblástica y signos de malignidad, sin importar si han dado metástasis o no, y reservan el término de ameloblastoma maligno para aquellos ameloblastomas histológicamente benignos, pero que han dado metástasis (13-15). Entre 1982 y 1998 se reportaron en la literatura 20 casos de ameloblastomas malignos (o carcinomas ameloblásticos), los cuales se presentaron con mayor frecuencia en la región posterior de la mandíbula y con ligero predominio por el sexo masculino, en un rango de edad de 15 a 84 años, y una media de 44.5. Es interesante notar que en cuatro pacientes se presentaron metástasis y en el mismo número se produjo la muerte de los afectados por la neoplasia (15-20). Aunque la mayoría de los casos reportados han surgido de novo, existen lesiones que se han producido por transformación maligna de ameloblastomas convencionales, particularmente después de haber sido sometidos a múltiples intervenciones quirúrgicas o radioterapia (10,14). En esta serie encontramos dos casos de ameloblastoma maligno localizados en la región de ángulo y rama mandibular, uno de los cuales surgió aparentemente de novo en un varón de 72 años, mientras que el segundo caso se presentó en una mujer de 25 años, con antecedente de ameloblastoma benigno diagnosticado cuatro años antes y tratado quirúrgicamente en forma incompleta en dos ocasiones. En ambos casos la imagen histológica mostró diferenciación ameloblástica con signos de malignidad (Fig. 1). Los tumores odontogénicos compuestos predominante o exclusivamente por células claras son también muy raros. Entre estos se incluyen las variantes de células claras del tumor odontogénico epitelial calcificante (tumor de Pindborg), ameloblastoma, quiste odontogénico calcificante (quiste de Gorlin) y el tumor odontogénico de células claras (21). Originalmente el tumor odontogénico de células claras fue descrito por Hansen y cols. en 1985, quienes lo consideraron como una lesión benigna localmente agresiva (22). Posteriormente fue incluido en la clasificación de tumores odontogénicos de la O.M.S. dentro del grupo de neoplasias benignas epiteliales sin componente

mesenquimatoso (11). Sin embargo, reportes recientes han documentado una conducta maligna de esta lesión, con recurrencias frecuentes y un alto porcentaje de metástasis, por lo que Bang y cols. (23) y Eversole y cols. (24) sugieren re-clasificar a la lesión como carcinoma odontogénico de células claras (COCC). De acuerdo con la revisión de la literatura, hasta la fecha existen solamente 34 casos de COCC publicados en la literatura Inglesa y Española (incluyendo los dos de la presente serie). La mayoría han ocurrido en mujeres (22 casos), y el mayor número se diagnosticaron en personas mayores de 40 años (30/ 34 casos), con un rango de edad de 17 a 89 años y promedio de 56.5 (21,25,26). La mandíbula se ha visto afectada en 28 casos (82.3%) y el maxilar en seis (17.6%). Es interesante notar que la mayoría de lesiones se han presentado en la región anterior al primer molar, lo que concuerda con los dos casos detectados en la presente serie, ya que uno de ellos se localizó en la zona del canino maxilar y el otro en la región premolar mandibular. En ambos casos, el examen microscópico reveló la presencia de islas y mantos de células grandes con citoplasma claro vacuolado y con capa periférica de aspecto cuboidal, sugestiva de diferenciación ameloblástica (Fig. 2). Esta situación contrasta con lo observado en los otros tipos de carcinoma odontogénico, los cuales se presentan con mayor frecuencia en la región posterior de la mandíbula, y muestran predominio por el sexo masculino (16,27,28). Con respecto a la conducta del COCC, se han registrado recurrencias en 17 casos (50%) y metástasis en 10 (29.4%). Uno de los aspectos más importantes a considerar en casos de COCC es el relativo a su diagnóstico diferencial. La ausencia de diferenciación escamosa y la falta de producción de moco permite diferenciarlo del carcinoma mucoepidermoide. Además, la ausencia de calcificaciones y de material amiloide en secciones teñidas con rojo de Congo descarta al tumor odontogénico epitelial calcificante. Finalmente, la posibilidad de una metástasis de un carcinoma de células claras de riñón se excluye en el terreno de la clínica y mediante estudios de imagen, además de que microscópicamente dicha lesión presenta una prominente trama vascular en el estroma y hemorragia intralesional, mismas que no se presentan en el COCC (21). Por otra parte, los estudios de inmunohistoquímica pueden ser de gran utilidad para descartar otras lesiones similares, ya que algunos tumores de glándulas salivales con componente de células claras expresan resultados positivos para la proteína S-

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100, citoqueratinas, vimentina y actina muscular (29), mientras que los COCC reaccionan positivamente para citoqueratina, pero son usualmente negativos para vimentina, S-100 y actina muscular (21,30). Con respecto al diagnóstico de carcinoma primario intraóseo de los maxilares, esta es una neoplasia que se origina presumiblemente de restos de epitelio odontogénico y se localiza en el interior del hueso, sin evidencia demostrable de un carcinoma primario en otro sitio, ni conexión original con las mucosas bucal o sinusal (11). Esta lesión fue descrita originalmente por Shear en 1969 (31) y desde entonces se han publicado numerosos reportes de casos y series pequeñas. La mayoría se han presentado en el cuerpo y región posterior de la mandíbula, con predominio en varones, en un rango de edad de 4 a 76 años y promedio de 51 años (10,27,28,32). Los carcinomas primarios intra-óseos son lesiones agresivas, las cuales tienden a producir metástasis regionales y distantes si no se tratan oportunamente. Se estima una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 30 a 40% (27). La mayoría presentan dolor como signo inicial, y la neoplasia es causa de muerte en alrededor del 50% de los casos, usualmente dentro de los dos años siguientes al diagnóstico (27,32). Histológicamente son carcinomas epidermoides que van de bien a poco diferenciados, los cuales invaden y destruyen al hueso medular, produciendo movilidad dental, así como invasión o compresión del nervio alveolar inferior, lo que explica el dolor y/o parestesia (10). En estos casos es fundamental excluir la posibilidad de un origen a partir de la mucosa bucal o sinusal, lo cual es fácil de confirmar en lesiones tempranas, pero no así en lesiones que han producido perforación de corticales con fusión de la neoplasia al epitelio superficial, en cuyo caso la lesión puede ser interpretada erróneamente como carcinoma de encía o de seno maxilar con invasión ósea. Igualmente es necesario descartar la posibilidad de una lesión metastásica, especialmente de carcinomas originados de pulmón, los cuales pueden dar metástasis a los huesos maxilares, y particularmente al cuerpo mandibular (33). Esta posibilidad se puede descartar mediante una radiografía de tórax que no muestre alteración al momento del diagnóstico o bien, que demuestre ausencia de primario oculto a los seis meses de seguimiento (27,32). En la presente serie solamente encontramos un caso de carcinoma intra-óseo en un hombre de 37 años, con cuatro meses de evolución, caracterizado por expansión y dolor en la zona posterior de la mandíbula, aparentemente asociado a la presencia de ter-

cer molar retenido. Además, había adenopatías submaxilar y cervical que fueron confirmadas histológicamente como metástasis. La ausencia de conexión del tumor con el epitelio superficial, y la exclusión de un tumor primario distante por examen clínico y estudios de imagen, confirmaron el diagnóstico de carcinoma primario intra-óseo (Fig. 3). Los carcinomas intra-óseos también pueden surgir del revestimiento de quistes odontogénicos. Según Müller y Waldron (28), alrededor del 70% de estas neoplasias se desarrollan en quistes pre-existentes. Aunque existen casos originados en la mayoría de las variedades de quistes odontogénicos, el mayor número se ha encontrado asociado a quistes residuales apicales (12). En nuestra serie identificamos un caso de carcinoma intra-óseo en un hombre de 59 años, que inició con dolor en la zona del tercer molar inferior, y en el que cinco meses después una radiografía panorámica reveló la presencia de una amplia zona radiolúcida pericoronal, con bordes mal definidos que se extendía desde la zona molar hasta la rama ascendente (Fig. 4). En el estudio histopatológico se observó la presencia de epitelio de revestimiento quístico con características compatibles con queratoquiste odontogénico con áreas de displasia severa e islas de carcinoma epidermoide bien diferenciado dispersas en la pared fibrosa e invadiendo al hueso adyacente (Fig. 5). De acuerdo a la literatura, más del 85% de los carcinomas originados en quistes odontogénicos se diagnostican a partir de la quinta década. La mayoría se localizan en mandíbula con predominio en el sexo masculino (12,34). Las metástasis a los ganglios linfáticos se han presentado en alrededor del 50% de los casos reportados, y esta puede ser la primera manifestación de la neoplasia (10,35).Debido a que los carcinomas odontogénicos son extremadamente raros, no existe un consenso definido sobre su manejo. En general, la mayoría de autores propone la cirugía como tratamiento de elección, aunque se ha sugerido el manejo combinado para aquellas lesiones con imagen histológica de carcinoma epidermoide convencional (10). En nuestra serie hubo un caso de carcinoma primario intra-óseo con imagen microscópica compatible con carcinoma epidermoide, el cual produjo metástasis submaxilar y cervical y en menos de un año causo la muerte del paciente. Con respecto a los sarcomas odontogénicos, estos son mucho menos comunes que los carcinomas. En una revisión reciente, Carlos y cols. (36) encontraron solamente 60 casos de fibrosarcoma ameloblástico y lesiones relacionadas publicados en la literatura hasta el

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Fig. 4. Caso 6. Imagen radiográfica de carcinoma originado en quiste odontogénico. Lesión alrededor de la corona de tercer molar, con bordes osteolíticos difusos hacia la rama ascendente y borde mandibular. Case 6. Radiographic image of carcinoma developing in an odontogenic cyst. Ill-defined osteolytic lesion that surrounds the crown of unerupted third molar, extending into the ascending ramus.

Fig. 5. Caso 6. Fragmento de revestimiento quístico con displasia epitelial severa y carcinoma invadiendo la pared fibrosa. Case 6. Cystic lining with severe epithelial dysplasia and islands of carcinoma invading the fibrous wall.

Fig. 6. Caso 7. Fibrosarcoma ameloblástico. Se observa nido de epitelio ameloblástico en tejido mesenquimatoso que presenta abundantes células atípicas y mitosis. Case 7. Ameloblastic fibrosarcoma. Nest of ameloblastic epithelium in mesenchymal tissue with abundant atypical cells and mitotic figures.

año 2000, y añadieron dos casos nuevos, uno de los cuales se incluye en la presente serie. De ellos, treinta y siete (59.6%) se presentaron en varones, veintitrés (37.1%) en mujeres y en dos casos (3.2%) no se conoció el género de los afectados. Con respecto a la localización, cuarenta y nueve casos se presentaron en la mandíbula (79%) y trece en el maxilar (21%), observándose un marcado predominio por la zona posterior en ambas situaciones. Recientemente, Huguet y cols (37) reportaron un nuevo caso de esta neoplasia en la región posterior mandibular de un varón de 31 años de edad y compararon sus características inmunohistoquímicas con tres casos de fibroma ameloblástico. Estos autores encontraron intensa positividad a Ki67, p53 y PCNA en el componente mesenquimatoso del fibrosarcoma ameloblástico, lo que confirma su carácter agresivo, mientras que en los fibromas ameloblásticos los dos primeros marcadores fueron negativos y la PCNA solo se observó en 25-30%. Un aspecto que merece particular atención con relación al fibrosarcoma ameloblástico es el hecho de que más de una tercera parte de los casos se han originado a partir de un fibroma ameloblástico pre-existente (36,38). En nuestro caso la lesión aparentemente surgió como sarcoma desde su inicio, ya que no hay estudios previos o zonas de lesión que demuestren la existencia de un fibroma ameloblástico (Fig. 6). En vista de su agresividad local y elevada tendencia a la recurrencia, el tratamiento de elección consiste en la escisión quirúrgica amplia o resección segmentaria, con seguimiento recomendable de por lo menos diez años (38). La quimioterapia se ha utilizado en tres casos (36), pero solo se ha producido remisión completa en uno de ellos (39). Debido a lo extenso de la lesión, la cual abarcaba desde la línea media de la mandíbula hasta la rama ascendente (12x10 cm de diámetro), nuestro caso recibió quimioterapia a base de adriamicina y ciclofosfamida, sin obtención de respuesta al cabo de dos ciclos, por lo que el paciente decidió abandonar el tratamiento y se perdió al seguimiento. En un caso con lesión extensa en maxilar De Nittis y cols (40) obtuvieron buena respuesta al utilizar radioterapia adyuvante postoperatoria. Asimismo, Huguet y cols (37) obtuvieron resultados satisfactorios al utilizar quimio y radioterapia adyuvantes post-cirugía. Por otra parte, debido a que solamente uno de los casos que se han publicado ha presentado metástasis bien documentada, se considera que la disección de cuello no debe indicarse en forma rutinaria (41). En conclusión, el análisis de los TO malignos publi-

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cados a la fecha (incluyendo la presente serie), demuestra que estas neoplasias poseen características clínico-patológicas que permiten diferenciarlas de otras lesiones malignas que pueden presentarse en la región oral y maxilofacial, por lo que a pesar de su baja frecuencia, deben ser conocidas por estomatólogos, cirujanos y patólogos, a fin de realizar su diagnóstico oportuno y evitar así complicaciones inherentes a las mismas, como son las recurrencias frecuentes e intervenciones quirúrgicas extensas y así lograr su erradicación y control.

ENGLISH

Malignant odontogenic tumors. A retrospective and collaborative study of seven cases MOSQUEDA-TAYLOR A , MENESES-GARCÍA A, RUÍZ-GODOYRIVERA LM, SUÁREZ-ROA ML, LUNA-ORTIZ K. MALIGNANT ODONTOGENIC TUMORS. A RETROSPECTIVE AND COLLABORATIVE STUDY OF SEVEN CASESMALIGNANT ODONTOGENIC TUMORS. A RETROSPECTIVE AND COLLABORATIVE STUDY OF SEVEN CASESV

MED ORAL 2003;8:110-21.

SUMMARY The frequency, clinico-pathologic features and outcome of malignant odontogenic tumors diagnosed according to the current WHO classification in three pathology services in Mexico City are presented. There were seven cases (5 male and 2 female patients), which represent less than 4% of all odontogenic tumors diagnosed in these services. There were six odontogenic carcinomas (two malignant ameloblastomas, two clear cell odontogenic carcinomas, one primary intraosseous carcinoma and one carcinoma arising in an odontogenic cyst) and one ameloblastic fibrosarcoma. Age ranged from 25 to 72 years (mean: 43.8). Clear cell odontogenic carcinomas occurred in the canine-premolar region, one in the maxilla and one in the mandible (one ia a man and one in a woman), while the remaining lesions affected the posterior region of the mandible, with a male predominance (4:1), which agrees with previously reported cases. Surgical resection was the treatment employed in all carcinomas, while the ameloblastic firosarcoma was treated with chemotherapy due to its large extension, but without favorable response. The patient with primary intraosseous carcinoma had submaxillary and cervical metastases and the neoplasm was the cause of death. In spite of their extremely low frequency, malignant odontogenic tumors are an important cause of extensive surgical

procedures in the oral and maxillofacial region. Key words: Odontogenic tumors, odontogenic carcinoma, clear cell carcinoma, sarcoma.

INTRODUCTION Odontogenic tumors (OT) are very infrequent lesions, accounting for less than 4% of all oral and maxillofacial specimens sent for diagnosis to oral pathology services (1-4). Malignant neoplasms account for a minimum percentage of all OT, as they represent between 0 and 6.1% according to diverse series published worldwide (1-9). In the same way benign OT may develop either from the epithelial component or the mesenchyme, malignant OT may have an epithelial, mesenchymal or mixed origin, with a marked predominance of the carcinomas over the other histological types (10). According to the most recent W.H.O. Histological Classification of Odontogenic Tumors, odontogenic carcinomas may develop by malignant transformation of an ameloblastoma, from residues of odontogenic epithelium following tooth development, from the epithelial lining of odontogenic cysts, or they may arise as malignant variants of other odontogenic epithelial tumors. Odontogenic sarcomas, on the other hand, are classified in three categories: ameloblastic fibrosarcoma (malignant counterpart of the ameloblastic fibroma), ameloblastic fibrodentinosarcoma and ameloblastic fibro-odontosarcoma (malignant variants of ameloblastic fibrodentinoma and ameloblastic fibro-odontoma, respectively). There exist also the odontogenic carcinosarcoma, an extremely rare lesion, in which both the epithelial and the ectomesenchymal components show cytological features of malignancy (11). The etiopathogenesis of malignant OT is unknown, and although studies are currently conducted in many laboratories with the goal of detecting perturbations in cell cycling, proto-oncogene expression, and tumor supressor gene mutations, the low incidence of these neoplasms makes very difficult any effort on this way (10). In fact, most of the existent information about their clinico-pathologic features, biological behavior and therapeutics is derived from case reports or small series reports, and for these reasons the aim of the present article is to present the results of a restrospective and collaborative study that analizes the frequency, clinicopathologic features and evolution of the malignant OT recorded in three pathology services in Mexico City.

MATERIAL AND METHODS This is a collaborative, retrospective and prospective study in which the frequency, clinico-pathologic features, treatment and outcome of all OT that have been diagnosed since 1990 in three pathology services in México City are recorded. Histopathological material reviewed in the present study comes from the following sources: Oral Pathology Laboratory of the Universidad Autonoma Metropolitana Xochimilco (period 1979-2001), Private Practice Oral Pathology Diagnostic Service Peribact (period 1989-2001) and the files of the Pathology Division of the Instituto Nacional de Cancerologia (period

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1975-2001).From the files of the above mentioned diagnostic services, all lesions with diagnosis of odontogenic cysts or OT were identified, and the authors reviewed the microscopic slides of every case, in order to confirm or modify the definitive diagnosis according to the current W.H.O. Histological Classification of Odontogenic Tumors (11).From every case with diagnosis of malignant OT the following information was obtained: age, gender, location and size of the tumor, evolution time previous to diagnosis, presence of metastasis, treatment employed, follow-up and status of the patient at the last examination.

RESULTS

maxillofacial region. Diagnosis of these lesions may be complicated for two main reasons: first, due to their low frequency, which causes the information about their clinical and histopathological features be sacant and seldomly included in undergraduate courses of dentistry and medicine and the postgraduate courses in pathology and surgery (3), and second, due to the similar histopathologic image that many of these neoplasms have in common with the more prevalent benign odontogenic tumors, which sometimes leads to erroneous diagnosis. Due to the different terminology and classification of OT used by previous authors who have published studies related to the frequency of these lesions in diverse countries, it is

Table 1 shows the relative frequency of OT with respect to all histopathologic studies performed in every diagnostic service included in this study, as well as the specific frequency of malignant OT in relation to all OT. There were 323 OT. Of these, 316 (97.8%) were benign and only 7 cases (2.2%) were malignant. There were 6 (85.7%) odontogenic carcinomas (two malignant ameloblastomas, two clear cell odontogenic carcinomas, one carcinoma developing from the epithelial lining of an odontogenic cyst and there was one primary intraosseous carcinoma). There was only one case of ameloblastic fibrosarcoma. Table 2 shows the salient clinicopathologic features of these cases.

DISCUSSION Malignant neoplasms derived from the odontogenic apparatus or its cellular remnants comprise a morphologically heterogeneous group of lesions that affect the oral and

Case

Gender

Age

Site

Included Tooth

Source (period of study)

Recorded studies

Odontogenic tumors (%)

Malignant tumors (% of OT)

Universidad Autonoma Metropolitana (1979-2001)

4.933

142 (2.8%)

3 (2.1%)

Private Oral Pathology Service Peribact (1989-2001)

3.521

130 (3.7%)

2 (1.5%)

National Institute of Cancerology (1975-2001)

186.368

51(0.02%)

2 (3.9%)

Table 1. Frequency of odontogenic tumors in the present study (n=323)

Evolution

Diagnosis

Treatment

Follow-up

No

Segmentary resection

4 years AW

No

Marginal resection

2 months LFU

1

F

25

R. mand. Body and ramus

None

4 yr

2

M

72

L. mand. Body and ramus

Third molar

11 months

3

F

55

L. mand. Premolar region

None

1 yr

Clear cell odontogenic carcinoma

No

4

M

27

R. maxilla

None

8 yr

Clear cell odontogenic carcinoma

No

37

R. mand. Angle and ramus

Third molar

4 months

Primary Submaxillary intraosseous and cervical carcinoma lymph nodes

59

L. mand. Angle and ramus

Third molar

8 months

Carcinoma in odontogenic cyst

32

L. mand. From midline to None ascending ramus

5

6

7*

M

M

M

5 yr

Malignant ameloblastoma

Metastasis

Malignant ameloblastoma

Ameloblastic fibrosarcoma

Segmentary resection Hemimaxillectomy

6 months AW 3 years AW

Segmentary 7 months resection and DOD neck dissection

No

Segmentary

3 months

No

Chemotherapy

1 month LFU

Table 2. Clinical features and follow-up of malignant odontogenic tumors in the present series. LFU: Lost to follow-up; AW: Alive and well; DOD: Dead of disease.

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practically impossible to make any comparison among them. On the other hand, the differences that may be encountered may be attributed not only to geographic, ethnic or sociocultural factors, but also they may be related to the nature of the source (hospitals, dental schools, etc.). Although the low frequency of malignant OT recorded in the present study is similar to that found in other series, it is interesting to note that in this study we found examples of most of the diagnostic entities that comprise this group (5 out of 8 histologic variants recognized by the W.H.O.). In addition, there were not significant differences in the present study with respect to the frequency of malignant OT in relation to all OT recorded in the three diagnostic pathology services included. The possible explanation to this relative uniformity could be that as most malignant OT develop initially as asymptomatic central (introsseous) lesions, later they produce cortical bone expansion, pain, and tooth loosening or displacement, a symptomatology that may mimic other lesions most commonly found in the affected region, such as odontogenic cysts, dental infectious diseases and maxillary tumors. This situation causes many cases to be detected and treated by dentists and maxillofacial surgeons before they are derived to oncologic centers. As in most series, in this study odontogenic carcinomas were much more frequent than sarcomas (2,3,5,7,9). The cellular sources of epithelial OT includes: the reduced enamel epithelium that surrounds the crown of unerupted teeth, the epithelial rests of Malassez that lie within the periodontal ligament, and the rests of the dental lamina that are located inside the fibrous tissue of the gingiva or within the bone. Also, the epithelial lining of the various odontogenic cysts may be the origin of odontogenic carcinomas (10,12). Terminology used to describe the diverse odontogenic carcinomas is varied and confuse. According to the W.H.O., malignant ameloblastoma is “a neoplasm in which the pattern of an ameloblastoma and cytological features of malignancy are shown by the primary growth in the jaws and/or by any metastatic growth, which may arise as a result of malignant change in a pre-existing ameloblastoma, or possibly as a primary malignant ameloblastoma not preceded by an ordinary ameloblastoma” (11). Other authors have proposed the term “ameloblastic carcinoma” for those odontogenic carcinomas with ameloblastic differentiation and signs of malignancy in the primary tumor whether or not it has metastasized, and reserve the term malignant ameloblastoma for those ameloblastomas that metastasize yet reveal an apparent benign or typical histologic appearance in both the primary and the metastatic lesions (13-15). Twenty cases of malignant ameloblastoma (or ameloblastic carcinomas) were reported in the dental literature between 1982 and 1998, and these affected more frequently the posterior region of the mandible, with a slight male predominance and an age range from 15 to 84 years and a mean of 44.5. It is interesting to note that metastases were found in four patients and the neoplasm was the cause of death also in four cases (1520). Although most cases have developed de novo, there are lesions that have been produced by malignant transformation

of conventional ameloblastomas, particularly after these have been subjected to multiple surgical procedures or radiotherapy (10,14). In the present series we found two cases of malignant ameloblastoma, both located in the angle and ascending ramus of the mandible. One case developed apparently de novo in a 72 year-old man, while the other lesion was diagnosed in a 25 year-old woman who had been surgically treated in two occasions of a benign ameloblastoma in the same region four years before admission. In both cases histopathologic study disclosed ameloblastic differentiation plus signs of malignancy (Fig. 1). OT composed predominantly or exclusively by clear cells are also very rare, and they include the clear cell variants of the calcifying epithelial odontogenic tumor (Pindborg tumor), ameloblastoma, calcifying odontogenic cyst (Gorlin cyst) and the clear cell odontogenic tumor (21). Clear cell odontogenic tumor was first described by Hansen et al in 1985 (22), who considered it as a benign, but locally aggressive lesion. Later, it was included in the W.H.O. Histological Classification of Odontogenic Tumors in the group of benign epithelial neoplasms without odontogenic mesenchyme (11). However, recent reports have demonstrated a malignant behavior of this lesion, with frequent recurrences and metastases recorded in several cases, and for these reasons Bang et al (23) and Eversole et al (24) suggest to re-classify this lesion as clear cell odontogenic carcinoma (CCOC). According to our review of the literature, there are only 34 cases of CCOC (including the present two cases) reported to date in the English and Spanish dental literature. Most examples have occurred in women (22 cases), and the vast majority have been diagnosed in patients older than 40 years (30/34 cases), with an age range from 17 to 89 years and a mean of 56.5 (21,25,26). The mandible has been affected in twenty-eight cases (82.3%) and the maxilla in six (17.6%). It is interesting to note that most lesions have occurred anterior to the first molar, which agrees with our two cases, as one was associated to the maxillary canine and the other developed in the mandibular premolar region. In both cases, microscopic study disclosed the presence of islands and sheets of large cells with clear, vacuolated cytoplasm and a peripheral layer of cuboidal cells suggestive of ameloblastic differentiation (Fig. 2). This situation contrast with that found in the other varieties of odontogenic carcinomas, which tend to occur with higher frequency in the posterior region of the mandible and show a male predominance (16,27,28). Recurrences have been described in 17 cases (50%) and metastases in 10 (29.4%) of CCOC. One of the most important aspects to consider in cases of CCOC is the wide range of lesions to be considered in the differential diagnosis. Lack of squamous differentiation and absence of mucous production allow to differentiate it from mucoepidermoid carcinoma. Moreover, lack of calcifications and amyloid material in Congo red stained sections excludes the possibility of a calcifying epithelial odontogenic tumor. Finally, the possibility of a metastasis of renal clear cell carcinoma may be excluded both on clinical and imagenologic grounds, and also microscopically, as this neoplasm has a prominent sinusoidal vascularity and intratumoral areas of hemorrhage that are absent in CCOC (21). On the other hand,

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immunohistochemical studies are of great value to exclude other lesions, as some of the clear cell salivary gland tumors express positivity for S-100 protein, cytokeratin, vimentin and smooth muscle actin (21,29), while CCOC react positively to cytokeratin, but it is usually negative for vimentin, S-100 and smooth muscle actin (21,30). With respect to primary intraosseous carcinoma (PIOC), this is a neoplasm that presumably develops from residues of odontogenic epithelium and is located within bone, without demonstrable evidence of a primary carcinoma in other sites or from the oral or sinusal mucosas (11). This lesion was first described by Shear in 1969 (31) and since then there have been numerous case reports and small series published. Most cases have occurred in the body and posterior region of the mandible, with a male predominance, an age range from 4 to 76 years and a mean of 51 years (10,27,28,32). PIOC´s are aggressive lesions that tend to produce regional and distant metastasis if not treated properly. It has been estimated a 5-year survival rate of approximately 30 to 40% (27). Pain is an early symptom in most cases, and the neoplasm has been the cause of death in approximately 50% of the affected individuals, usually within the two years following diagnosis (27,32). Histologically, these are squamous cell carcinomas that may range from well to poorly differentiated lesions which invade and destroy medullary bone producing tooth mobility, as well as invasion or compression of the alveolar nerve, which explains the presence of pain and/or paresthesia (10). In these cases it is very important to exclude the possibility of an oral or sinusal mucosal origin, which is easy to demonstrate in early lesions, but it is not so in those lesions that have produced bone perforation and fusion of the neoplasm with the overlying epithelium, when the lesion may be erroneously diagnosed as an invasive superficial carcinoma. In addition, it is necessary to exclude the possibility of a metastatic carcinoma, particularly those originated in the lung, which may produce metastasis to the jaw bones, and especially to the mandibular body (33). This possibility may be ruled out by means of a chest radiograph, which has to be free of disease at diagnosis or after six months of follow-up with no evidence of an occult primary elsewhere (27,32). In this series we found only one PIOC, which occurred in a 37 year-old man with a 4 month history of a painful tumoral growth in the posterior region of the mandible, apparently related to an included third molar. In addition, there were positive homolateral submaxillar and cervical lymph nodes that were histologically confirmed as metastasis. Lack of connection of the neoplasm with the overlying epithelium and the absence of a distant primary malignant tumor confirmed the diagnosis (Fig. 3). PIOC may also arise from the epithelial lining of odontogenic cysts. According to Müller and Waldron (28), around 70% of these neoplasms develop from pre-existing cysts. Although this neoplasm may arise from practically any of the different odontogenic cysts, most cases have been associated to residual cysts (12). In our series we found a carcinoma developing from the epithelial lining of a cystic lesion in a 59 year-old man, which presented with a 5-month history of pain in the region of the lower third molar. A panoramic radiograph

revealed an ill-defined radiolucent lesion extending from the molar region to the ascending ramus (Fig. 4). Histopathologic sections showed an epithelial cystic lining highly suggestive of odontogenic keratocyst with severe dysplasia and large islands of well differentiated squamous cell carcinoma that invaded the fibrous capsule and destroyed adjacent bone (Fig. 5) According to our review of the literature, more than 85% of carcinomas originated from odontogenic cysts are diagnosed after the fourth decade of life. Most have been located in the mandible with a male predominance (12,34). Lymph node metastasis have been detected in around 50% of the cases, and in some patients this may be the first manifestation of the neoplasm (10,35). Due to the very low frequency of odontogenic carcinomas, there is not a definite concensus about its therapeutic approach. Most authors propose surgery as the treatment of choice, but combined modalities have been suggested for those lesions with histopathological features of conventional squamous cell carcinoma (10). In the present series, there was only one case of PIOC with microscopic features of squamous cell carcinoma, which produced submaxillary and cervical lymph node metastases and was cause of death.With respect to odontogenic sarcomas, these are much less frequent than carcinomas. In a recent review, Carlos et al (36) found only 60 cases of ameloblastic fibrosarcoma and related lesions reported up to 2000, and added two new cases of their own, one of which is included in the present series. Thirty-seven (59.6%) have occurred in men, twenty-three (37.1%) in women and in two cases gender was not known. According to location, there were forty-nine cases in the mandible (79%) and thirteen in the maxilla (21%), with a marked predominance for the posterior region in both situations. Recently, Huguet et al (37) reported a new case of this neoplasm located in the posterior region of the mandible in a 31 year-old man and compared its immunohistochemical features with those found in three cases of ameloblastic fibroma. These authors found intense positivity for Ki67, p53 and PCNA in the mesenchymal component of the ameloblastic fibrosarcoma, which confirmed its aggressivity, while ameloblastic fibromas were negative for the first two markers and PCNA was detected only in 25-30%. An important aspect of ameloblastic fibrosarcoma is the fact that most than a third of the reported cases seem to develop from pre-existing ameloblastic fibromas (36,38). In our case the lesion apparently occurred de novo, as there are no previous studies or any evidence within the lesion that demonstrate the existence of an ameloblastic fibroma (Fig. 6). Due to its local aggressiveness and high tendency to recurrence, treatment of choice consists in wide surgical excision or segmentary resection, with a recommended follow-up of at least 10 years (38). Chemotherapy has been employed in three cases (36), with good results in only one (39). Due to its large size, which extended from midline to the entire ascending ramus (12x10 cm in diameter), our case was treated with chemotherapy (adriamycin and cyclophosphamide) with no response after two cycles. In a case with an extensive maxillary lesion De Nittis et al (40) obtained good response using adjuvant post-operatory radiotherapy. Huguet et al (37) had

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satisfactory results with post-surgical adjuvant chemo and radiotherapy. On the other hand, as only one of the published cases have demonstrated well documented metastasis, neck dissection should not be indicated routinely (41). In conclusion, the analysis of the malignant OT reported to date (including the present series), demonstrates that these neoplasms possess clinico-pathologic features that allow its separation from other malignant neoplasms that may arise in the oral and maxillofacial region and, in spite its low frequency, they should be well known by dentists, surgeons and pathologists, in order to make a proper diagnosis and reach successful treatment and control, and avoid in this way the inherent complications of these lesions, such as the frequent recurrences and extensive surgical procedures.

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