Sistemik Mastositoz. Dr. Sema Karakuş Başkent Üniversitesi Hematoloji BD

Sistemik Mastositoz Dr. Sema Karakuş Başkent Üniversitesi Hematoloji BD

Sistemik Mastositoz SM hematopoetik progenitör hücreden köken alan morfolojik ve immünofenotipik olarak anormal mast hücrelerinin bir veya birkaç organda anormal çoğalması ve birikimi ile karakterize klonal nadir görülen bir

hematolojik hastalık

DSÖ 2008 Myeloproliferatif Neoplaziler • • • • • • • •

KML PV ET PMF CNL SM CEL MPN-U

-BCR-ABL1

-JAK2 -JAK2/CALR/MPL -JAK2/CALR/MPL -CSF3R -KITD816V

100% 99% 80% 90% 90% 90%

Sistemik Mastositoz • 1869 Nettelship Nadir urtiker • 1878 Sangster UP • 1879 Ehrlich Mast hücresi • 1887 Unna UP de Mhleri • 1949 Ellis SM • 1979 Lennert Kiel sınıflaması • 1996 Longley c-Kit D816 V • 1998 Escribano CD2/CD25 • 1990 Tanı kriterleri • 2000 Kongre, • 2001 DSÖ sınıflaması • 2008 DSÖ sınıflaması

CD34+/KİT+/CD13+ hematopoetik progenitör hücreden köken alır • Granüllerinde; - Histamin -Triptaz ve Kimaz - heparin ve diğer proteoglikanlar - TNF-alfa ve diğer sitokinler/kemokinler - PGD2 and LTC4 •

Mast Hücresi • • • • • • • • • •

Mast hücreleri çok işlevli effektör hücreler Bazik boyalarla metakromatik boyanan granüller içerir Granülllerin içinde vazoaktif ve immün düzenleme yapan mediatörler bulunur Bazı uyaranlarla hücre aktive olduğunda açığa çıkarlar MH leri Kİ’den göç ederek çeşitli organlarda farklılaşıp olgunlaşıyorlar MH gelişim ve farklılaşmasında ‘kök hücre faktör’ (SCF=KİT ligandı) önemli MH’ nin CD34+ progenitör hücreden gelişmesini sağlar SCF’nin MH lerdeki etkisi tirozin kinaz yapısındaki KİT reseptörü aracılığıyla olur (c-kit protoonkogeni tarafından kodlanır) MH gelişim ve farklılaşması için SCF ve SCF’ye bağlı KİT aktivasyonu mutlaka gereklidir

Mast Hücresi • MH ‘leri olgunlaşması sırasında 4 aşama ayırt edilir 1- triptazla boyanan ve granül içermeyen blast 2- metakromatik granüller içeren blast 3- iki veya çok loblu nükleuslar içeren promastosit 4- olgun mast hücresi • Olgunlaşmamış MH ASM ve MHL’de izlenirken, İSM’da daha olgun MH, stoplazmik çıkıntı, oval nükleuslar ve stoplazmada hipogranülasyon gösterirler (tip 1 atipik MH adı verilir ve indolent sistemik mastositoza özgüdür) • Farklılaşmamış MH progenitörleri CD34, CD13, CD117 ifade ederken, olgunlaşma sırasında önce CD34, son aşamada CD13 ifadesi azalır, fizylojik durumlarda MH ve progenitörleri CD2, CD25 taşımazken, SM’da bu antijenler ifade edilmeye başlar

Nature Immunology, New developments in mast cell biology 2008; 9: 1215-23.

Mastositoz • Mastositoz hastalarının klinikte başvuru yakınmaları heterojen

• Sadece cilde sınırlı, pediatrik yaş grubunda görülen ve ergenlikte kendiliğinden gerileme gösteren hastalıktan kutanöz mastositoz → genellikle erişkinlerde deridışı tutulum gösteren, çoklu organlarda fonksiyon kaybıyla seyreden, daha saldırgan, yaşam süresini kısaltan sistemik mastositoz

DSÖ Mastositoz Sınıflaması Kutanöz mastositoz (CM)

1.

2.

a.

Ürtikeria pigmentoza (UP)/Makulopapüler CM

b.

Diffüz CM

c.

Derinin soliter mastositozu

a. b.

İndolent sistemik mastositoz(ISM) Smoldering SM İzole kemik iliği mastositozu

3. Mast hücre dışı klonal bir hematolojik hastalıkla birlikte olan sistemik mastositoz (SM-AHNMD) 4.Agresif sistemik mastositoz (ASM) a.

Eozinofili ile birlikte olan lenfadenopatik mastositoz

5. Mast hücreli lösemi (MHL)

6. Mast hücreli sarkom (MHS) 7. Ekstrakutanöz mastositom

Sistemik Mastositozda Semptomlar • Halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı terleme,ateş • Deri semptomları: ürtikeriya pigmentoza • Mast hücre meditör salınım semptomları • Kas iskelet sistemi: Kemik, kas ağrıları • Tanı anında dalak, KC büyüklüğü, LAP • Kİ tutulumu bulguları: infeksiyon, kolay kanama, anemi semptomları

Mast hücre mediatör salınım semptomları • • • •

Diyare, göğüste yanma, peptik ülser hastalığı Ürtiker, flushing Baş dönmesi, baş ağrısı, çarpıntı Anaflaksi - %20-40 - Ig E ve non Ig E aracılıklı - İlaçlar, böcek sokmaları - dolaşım kolapsı, senkop, bronkospazm, larix ödemi

Sistemik Mastositozda Tanı • WHO 2008 tanı kriterleri: neoplastik mast hücrelerinin morfolojik, immünofenotipik, ve/veya genetik kriterler • Kemik iliği (Kİ) incelemesi en önemli tanı yöntemi • Erişkinde mutlaka tutulum saptanır • Kİ ikincil maliniteleri göstermek açısından da önemli • KC, dalak biyopsisi organ fonksiyon bozukluğu varsa yapılabilir • Cilt tutulumu olmadığında ve özellikle tümör hücre yükünün düşük olduğu alt tiplerde açıklanamayan anaflaksi, flushing, osteoporoz, gastrointestinal ülseratif hastalık, kronik abdominal krampların varlığında şüphe edilmeli!

Sistemik Mastositozda Tanı Kemik iliği Histolojisi • Patognomonik multifokal yoğun mast hücre agregatları sıklıkla perivasküler ve/veya paratrabeküler yerleşimli • MH’leri hipogranüler/ anormal nükleer morfolojide olduğunda veya Kİ malign bir hematolojik maliniteyle infilte ise/ belirgin retikülin fibrozis varsa Giemsa gibi standart boyalarla tanımlanamayabilir • Triptaz en duyarlı immünohistokimyasal belirteç • Tüm mast hücrelerinin matürasyon aşamasını, aktivasyon durumunu, dokudaki lokalizasyonu, küçük ve/veya immatür MH lerini de gösterir • Triptaz ve KİT/CD117 immün boyaları normal ve neoplastik mast hücresini ayıramaz • AML ve KML blastları ve akut/kronik bazofilik lösemide görülen anormal bazofillerde triptaz pozitif olabilir • Kİ de MH’de immünohistokimya ile CD25 saptanması SM tanısında önemli

Kemik iliği yayması SM de Atipik mast hücreleri

Kemik iliği yayması:Atipik mast hücreleri tip II ve metakromatik blastlar

Wrightx1000

T T Triptaz

Mast hücreleri stromaya yapışık Hızlı kuvvetli kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Hematolojik ek hastalık ? Tutulmamış alanları da incelemek gerekir

Atipik morfolojiye sahip mast hücrelerinin infiltrasyonu

• Agresif SM ve MHL deki neoplastik mast hücrelerinde İSM ‘a göre CD30 expresyonu daha yüksek Mast Hücre immünfenotipi • Neoplastik MH genellikle CD25 ve/veya CD2 ifade eder • CD2 akımsitometri/immünohistokimya, SM değişkendir • CD25 ifadelenmesi neoplastik MH için daha güvenilir

Akım sitometri ile mast hücrelerinin saptanması • Reaktif ve neoplazik hücreler: • CD33 • CD43 • CD68 • CD117 • triptaz

• Neoplazik mast hücresi: • CD2 ve/veya CD25 • CD2 agresif formlarda neg olabilir. • CD30 agresif formlarda pozitif

Akım sitometri ile mast hücrelerinin saptanması Normal ISM ASM WDSM

Serum triptaz düzeyi • Tüm SM alt tiplerinde yüksektir ve tanı kriteridir (>20 ng/ml) • ASM ve SM-AHNMD hastalarında belirgin olarak daha yüksektir • AML,KML, MDS’de de yüksek olduğundan myeloid neoplazilere eşlik eden SM’da tanıdaki yeri sınırlı

Hematolojik Hastalıklarda Triptaz seviyeleri

Sistemik mastositoz alt tiplerinde triptaz seviyeleri

Moleküler Çalışmalar • KİTD816V minör tanı kriteri (PCR) • Periferik kanda eozinofili varsa FIP1L1-PDGFRA (FİSH veya RT-PCR)

C-kit mutasyonu • C-kit CD117 • Tip III tirozin kinaz reseptörü • Ligandı SCF • KIT mutasyonu SM hastalarının %90 • D816V mutasyonu Aspartat yerine valin

BAĞIMLI

Mast hücresi GİS Cajal hücreleri Melanosit Germ hücresi Hematopoetik kök hücrede

BAĞIMSIZ

Devam

Mastositozda c-kit mutasyonları

Indolent SM için D816V yeterli iken agresif form için ek somatik genetik değişiklikler gerekli

TET2 %20-29 N-RAS

Sistemik mastositoz tanı kriterleri DSÖ 2008

Sistemik mastositoz tanı kriterleri Major: a. Kemik iliği ve/veya diğer deri dışı organlarda multifokal, yoğun mast hücre infiltrasyonu (≥15 agregatların içinde mast hücresi) Minör: a. Kemik iliği veya diğer deri dışı organlarda infiltrat içinde iğsi, atipik morfolojiye sahip mast hücrelerin %25 den fazla olması b. Kemik iliği, kan veya diğer deri dışı organlarda kodon 816 cKIT nokta mutasyonunun gösterilmesi N c. Normal mast hücre belirteçlerine ek olarak kemik iliği, kan veya diğer deri dışı ordanlarda CD 2 ve/veya CD25 ekspresyonu d. Serum triptaz seviyesinin ısrarla 20 ng/ml geçmesi (Başka bir klonal hematolojik hastalık v varsa bu parametre geçerliliğini yitirir) major ve 1 minör kriterin birlikte bulunması veya en az 3 minör kriterin birlikte olması tanı için 11 major yeterlidir.

Agresif sistemik mastositoz tanısı için B ve C bulguları Agresif sistemik mastositoz tanısı için ‘B’ ve ‘C’ bulguları

‘B’ bulguları MH kitlesinde artış varlığı ve organ disfonksiyonu olmadan genetik bozukluğun çeşitli

B

myeloid dizi hücrelerine de yayılması 1. Kemik iliği Bx’deMH infilrasyon oranının >%30 infiltrasyonu (fokal, yoğun agregatlar) ve/veya serum total triptaz düzeyi >200 ng/ml 2. normal veya hafif anormal kan bulguları ile birlikte hematopoetik neoplazi tanı kriterleri olmaksızın mast hücre dışı serilerde displazi veya myeloproliferasyon bulguları olması 3. organ fonksiyonu bozukluğu olmaksızın görülen organomegali ( karaciğer ve/veya dalak büyüklüğü, ve /veya > 2 cm lenfadenopati palpasyonla veya görüntüleme yöntemiyle)

‘C’ bulguları Mast hücre infiltrasyonu sonucu (biopsi ile gösterilmiş) organ fonksiyon bozukluğuna ait bulgular

9 1. Sitopeni (mutlak nötrofil sayısı