Primárne lymfómy CNS (PCNSL) M.Petrilák, VOÚ a.s.

Primárne lymfómy CNS (PCNSL)

M.Petrilák, VOÚ a.s.

Definícia-PCNSL l extranodálny NHL kraniospinálnej osi

( mozog, leptomeningy, miecha, oči) bez postihnutia mimo CNS l zriedkavé formy- indolentné NHL

- mozgová lymfomatóza - neurolymfomatóza - primárny intraokulárny lymfóm - lymfómy dura mater

Epidemiológia l incid. - 0,5 /100 000 / rok l 1-2% extranodal. NHL l 4% novodiagnostikovaných mozgových nádorov l nárast incidencie – posledných 30 rokov l medián veku: 61 rokov / 30 rokov –AIDS l 2% pacientov s AIDS- AIDS asociovaná choroba

Patológia a varianty PCNSL l 95% DLBCL l Burkittov lymfóm l Lymfóm marginálnej zóny l SLL/CLL l T- bunkové lymfómy

Klinické príznaky

Bataille B, et al: Primary intracerebral malignant lymphoma: A report of 248 cases. J Neurosurg 92:261-266, 2000

Diagnostika PCNSL International PCNSL Collaborative group Guidelines Patológia

Klinika

Biopsia, histológia, hodnotenie patológa

Kompletné fyzikálne + HIV serológia neurolog. vyšetrenie

Kontrastné MRI mozgu

Očné vyšetrenie + vyšetrenie štrbinovou lampou

CSF cytológia, flow cytometria IgH PCR

CT – hrudník, abdomen, pelvis

Prognostické faktory (vek,PS...)

24 hodinový zber Trepanobiopsia moču - klírens kostnej drene kretainínu USG semenníkov

Imunofenotyp

Hodnotenie kognitívnych funkcií

Laboratórne

Zobrazovacie

l PET? - systémové ochorenie7%, falošná pozitivita 13% l 20-40% leptomeningeálna infiltr., 5% očná infiltr. Abrey LE, et al: Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary central nervous system lymphoma. J Clin Oncol 23:5034-5043, 2005

Prognostické faktory l Ann Arbor staging- IE, bez progn. významu

International Extranodal Lymphoma Study Group IELSGparameters associated with poor prognosis: Ø vek> 60 r. Ø ECOG > 1 Ø LDH elevácia Ø ↑ hladina bielkovin v likvore Ø postihnutie hlbokých častí mozgu (periventrikulárne

oblasti, bazálne ganglia, mozgový kmeň, mozoček)

Prognostické skupiny vek> 60 r. ECOG > 1 LDH elevácia ↑ hladina bielkovin v likvore postih. hlbokých častí mozgu

Skóre

2-ročný OS

0-1

80%

2-3

48%

4-5

15%

Ferreri AJ et al: Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 21:266-272, 2003

©2011 by American Society of Hematology

Management of PCNSL

PCNSL- liečebné aspekty l extrémne rádiosenzitívny a chemosenzitívny nádor l častý relaps ochorenia l súčasné štúdie - snaha identifikovať najvhodnejšiu

kombinovanú liečbu

l minimalizácia liečbou indukovanej neurotoxicity -

významná pozornosť v liečbe PCNSL

Terapeutické stratégie

Reni M, et al. Ann Oncol 1997

Chirurgia v liečbe PCNSL l odstránenie veľkej TU masy , debulking – bez

benefitu prežívania oproti biopsii l prežívanie po chirurgickej liečbe sólo 1- 4 mesiace l multifokálne postihnutie, lokalizácia v hĺbke –

nemožnosť kompletnej chirurgickej resekcie

l úloha chirurgie – diagnostická, stereotaktická biopsia

indikovaná pre všetkých pacientov so symptomatológiou PCNSL

Kortikosteroidy v liečbe PCNSL l lymfotoxický efekt cez cytoplazmatické steroidné

receptory l podanie dexametazonu - inciálna CR (15%) PR (25%) l remisia dočasná → vysadenie → progresia l odporúčane vysadenie liečby 7-10 dní pred biopsiou

→ falošná negativita

l podávanie po biopsii, indikácia ICH

Rádioterapia sólo v liečbe PCNSL l difúzna infiltrácia- indikácia WBRT l Boost, >50Gy = ↑ riziko neurotoxicity bez ↑ účinnosti,

lokálne relapsy, riziko >60 rokov l 5r OS = 4% Dávka ORR Median OS Relaps v ožarovanom poli

36-40 Gy 90% 11,6 mesiaca 61%

Nelsion DF et al:NHL of the brain: Can high dose,large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the RTOG;RTOG8315.Int J Radiat.Oncol Biol Phys 23;9-17,1992

Indikácie rádioterapie sólo l exkluzívna liečba pri kontraindikácii CHT l kortikosteroid maintenance po WBRT l kuratívna metóda - indolentné lymfómy

(marginalnej zóny, SLL/CLL) l príčiny zlýhania - asymptomatická okulárna a CSF

infiltrácia - potenciálny rezervoár ochorenia pri sólo WBRT

Chemoterapia v liečbe PCNSL Štandardná liečba systémových NHL Ø prechodné odpovede mozgových lézii Ø časté relapsy Ø leptomeningeálna infiltrácia pri relapse štyri prospektívne štúdie nepotvrdená superiorita pridania CHOP/CHOD +WBRT versus WBRT sólo CHOP - žiadna úloha v liečbe PCNSL

Chemoterapia- metotrexát l pacienti so systémovým NHL s relapsom v CNS

reagovali na vysoké dávky MTX l schopnosť vysokodávkovaného MTX preniknúť do

CNS – atraktívny pre liečbu PCNSL

l rýchla infúzia vysokej dávky MTX významne zvyšuje

hladinu lieku v mozgovomiechovom moku (maximálna terapeutická koncentrácia 4-6 hodina) a zostáva nad minimálnou terapeutickou koncentráciou v CSF po dobu až 24 hodín ( krv / CSF pomer 30:1 ) l MTX režimy - významná superiorita versus RT sólo

HD-MTX režimy Ø dávka max 8g/m² Ø > 1g/m²→ parenchým Ø > 3g/m²→ CSF Ø 8g/m² monoterapia = 3g/m² polychemoterapia Ø 3,5g/m²- odporúčana dávka v kombinácii

Režim

trvanie infúzie opakovanie cyklu dávka

3 hodiny 2 týždne - 3 týždne > 3g/m²

Chemoterapeutické režimy

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20

79pp., histologicky NHL, CNS, merateľná lézia, 18-75 r., ECOG < 3

MTX 3,5g/m², d1 ( x4 c; á 3 td ) + WBRT

MTX 3,5g/m², d1 araC 2g/m² x 2/d, d 2-3 ( x4 c; á 3 td ) +WBRT

IELSG 20 : účinnosť, toxicita

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20- median f-up : 30 mesiacov

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20- median f-up : 46 mesiacov

MTX + araC

Ferreri AJM, et al., The Oncologist 2011

Liečba PCNSL l HD-MTX / ara - C kombinácia = súčasný štandard

chemoterapie de novo PCNSL l v dávke MTX 3,5g/m²

+

D1 ara-C 2g/m² x 2/d D2-3 q21d

Nové lieky

Rituximab l Rituximab (anti-CD20 monoklonová protilátka) zmenil

históriu liečby DLBCL, najčastejšej formy PCNSL. l Existuje veľa pochybností o jeho schopnosti prieniku HEB. Harjunpaa, et al., L&L 2001; Ruhstaller et al., Ann Oncol 2000; Raizer, et al., ASCO 2000

l Diskutovaná úloha rituximabu v znížení rizika CNS

relapsu u DLBCL (R-CHOP French vs. RICOVER-60 trials). Feugier P, et al., Ann Oncol 2004; Boehme V, et al. Blood 2009

l Liečba CNS lymfómov s R sólo – konfliktné výsledky. Raizer JJ, et al., ASCO 2000; Ruhstaller TW, et al., Ann Oncol 2000; Pels H, et al., J Neuro-Oncol 2002

l Účinnosť s HD-MTX, mierne zvýšené ORR (R-MPV). Shah GD, et al. JCO 2007

Temozolomid l Salvage TMZ → ORR= 31%, median 7 mesiacov.

(36 pacientov s r/r PCNSL). Reni M, et al. BJC 2007

l Účinný v kombinácii s rituximabom. Enting RH, et al. Neurology 2004;Wong ET, et al. Cancer 2004

l Sinergický efekt s PARP inhibítormi na myšacích modeloch. Tentori L, et al. Blood 2002

l TMZ + HD-MTX komb. účinná→ ORR: 45% (23 pp. vyšší vek ) Omuro A, et al. JNO 2007

l Prvolíniový TMZ → CR 47% (17 pacientov (62-90 rokov). Kurzwelly D, et al. JNO 2010

Intratekálna chemoterapia l CSF rezervoár tumorových buniek l použitie IT CHT pri použití HD-MTX sporné l 2 veľké retrospektívne štúdie nepotvrdili benefit

pridania IT CHT l výsledky 2 nezávislých ramien 2 štúdii s/bez IT CHT,

RR porovn., PFS 21 vs. 12 mesiacov l indikácia intratekálnej CHT- leptomeningeal. infiltr.

HD-CHT/ASCT l relaps/refraktérne ochorenie l 60% CR l 2 ročný OS 45% l mortalita 16% l prvolíniová liečba - mladí pacienti,

- rezistentné ochorenie l 2 štúdie - NCT01011920, NCT00863460 pp. CHT→SD,PR→WBRT vs. HD-CHT/ASCT

Konsolidačná rádioterapia l reziduálne ochorenie po primárnej CHT l sporné odporúčanie pri dosiahnutí CR l CALGB 50202, 44pp., fáza 2 - HD-MTX +TMZ+R→

konsolidácia HD ara - C + HD VP16, 4 ročný PFS 50%, OS 67% l G - PCNSL-SG1, 551pp. fáza 3 – HD - MTX→ CR→ WBRT vs. observácia , PFS 18 vs.12 mesiacov, OS nepotvrdené l redukcia dávky 23 - 30 Gy rovnaké výsledky Ferreri AJ, et al.,Consolidation radiotherapy in PCNSL. Int Jradiat Oncol Biol Phys 2011;80(1);169-175

G-PCNSL-SG-1, random. fáza III, 551pp noninferioritná štúdia

Relaps l vek, PS, lokalizácia, 1-líniová liečba, trvanie odpovede l WBRT po CHT sólo l reindukcia HD-MTX ( odpoveď > 12 mesiacov ) l kombinované salvage režimy, HD-CHT/ASCT l klinické štúdie l extra CNS diseminácia 3-7%- konvenčná CHT

Nové klinické štúdie

Take Home Messages l Štúdie IELSG #20 and G-PCNSL-SG -1 nová éra

randomizovaných štúdií v liečbe PCNSL.

l Potrebné štúdie hodnotiace jednotlivé lieky pri r/r PCNSL l Režim MTX + araC podporený vysokou úrovňou dôkazov

odporúčaný ako kontrolné rameno v randomizovaných šúdiach.

l Konsolidačnú WBRT nutné optimalizovať. l HDCHT/ASCT experimentálna strategia , ktorá si zaslúži byť

hodnotená v randomizovaných štúdiach. l Lepšie poznanie farmakogenetiky a markerov predikujúcich

toxicitu = zlepšenie tolerability a účinnosti liečby