Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w EUROCAT

Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w EUROCAT ANNA LATOS-BIELEŃSKA

Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) został w 2001 roku włączony w sieć rejestrów europejskich (EUROCAT), będąc tym samym częścią systemu monitorowania wad wrodzonych w Europie i na świecie. Informacje o wadach wrodzonych w Polsce przekazane do EUROCAT są publikowane i umieszczone na stronie www, a poprzez EUROCAT przekazywane dalej do urzędów Unii Europejskiej, WHO i są punktem wyjścia dla europejskich i światowych programów monitorujących i profilaktycznych. EUROCAT, który powstał w 1979 roku, jest Konsorcjum UE zrzeszającym rejestry wad (z krajów UE i spoza niej) spełniające określone kryteria, zapewniające wiarygodność danych. PRWWR jest największym rejestrem EUROCAT. Szczegółowe informacje dotyczące EUROCAT są umieszczone na stronie internetowej www.eurocat.ulster.ac.uk. Aktualnie EUROCAT zrzesza 43 rejestry, monitorując 30% urodzeń w Europie. Cele EUROCAT: C dostarczanie informacji dotyczących epidemiologii wrodzonych wad rozwojowych w Europie, C koordynowanie działań i współpraca krajów europejskich w zakresie zbierania porównywalnych, kompletnych danych dotyczących wad rozwojowych; współpraca z rejestrami wad na świecie, C działania zmierzające do identyfikacji czynników teratogennych i źródeł ryzyka, C ocena efektywności podejmowanych działań w zakresie pierwotnej profilaktyki wad rozwojowych oraz przesiewowych badań prenatalnych, C współpraca i wymiana informacji mająca na celu poprawę opieki medycznej nad dziećmi z wrodzonymi wadami rozwojowymi i wypracowanie standardów postępowania profilaktycznego, diagnostycznego i terapeutycznego. Baza danych EUROCAT znajduje się na University of Ulster, Irlandia Północna, gdzie afiliowany jest Zespół Centralny EUROCAT. Dyrektorem Zespołu Centralnego EUROCAT jest prof. Helen Dolk. Przewodniczący rejestrów europejskich tworzą EUROCAT Association. EUROCAT Association wybiera Prezydenta EUROCAT (aktualnie dr Patricia Boyd) i 7 członków Steering Committee. Coroczne spotkania przewodniczących rejestrów EUROCAT (także z udziałem współpracowników) mają charakter roboczy i mają na celu utrzymanie wysokich standardów prowadzenia rejestrów krajowych i regionalnych, przedstawienie stanu badań oraz opracowanie strategii działania EUROCAT. Co dwa lata

EUROCAT przy współpartnerstwie jednego z rejestrów krajowych organizuje sympozjum naukowe poświęcone profilaktyce wad wrodzonych. W 2005 roku PRWWR był współorganizatorem 8th European Symposium „Prevention of Congenital Anomalies” połączonego z 20th EUROCAT Registry Leaders Meeting, goszcząc w Poznaniu ponad 280 osób z 21 krajów. Dzięki członkostwu PRWWR w EUROCAT, Polska aktywnie uczestniczy w realizacji wspólnych celów dotyczących monitorowania i profilaktyki wad wrodzonych w Europie. Członkowie Zespołu wchodzą w skład komitetów i grup roboczych EUROCAT, a prof. Anna Latos-Bieleńska była w latach 2003-2007 członkiem EUROCAT Steering Committee. Aktualne najważniejsze programy EUROCAT z udziałem Polski C Artrogrypoza (Arthrogryposis Multiplex Congenita ) – przyczyny i czynniki ryzyka. C Zespół Cornelia de Lange. C Wrodzone wady rozwojowe oczu – epidemiologia, zróżnicowanie regionalne w Europie, problem wczesnej diagnostyki. C Zespół Frasera. C Wiek matki a ryzyko wystąpienia wad rozwojowych niespowodowanych aberracjami chromosomowymi. C Cukrzyca u matek. C Wady rozszczepowe twarzy a ekspozycja na lamotryginę. C Wady rozszczepowe twarzy a ekspozycja na kwas walproinowy. C Wiek rodziców. C Wrodzone wady rozwojowe jako przyczyna umieralności okołoporodowej. C Polityka prenatalnych badań przesiewowych w Europie. C Częstość występowania wad nerek w Europie. C Częstość występowania oraz monitorowanie tzw. zespołów „wartowniczych” w Europie. C Nieprawidłowości chromosomów płci. Raporty i publikacje EUROCAT zawierające dane z PRWWR C Final Activity Report to European Commission March 2004 to August 2007 – www.eurocat.ulster.ac.uk/pdf/ EUROCATFinal-EC-Report.pdf. C Final Activity Report to European Commission December 2001 to December 2003 – www.eurocat.ulster.ac.uk/pdf/ Final-Activity-Report-2001-2003.pdf.

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

59

C Final Activity Report to European Commission November 2000 to April 2002 – www.eurocat.ulster.ac.uk/pdf/ Budget1Final-Activity-Report.pdf. C EUROCATAnnual Report to WHO 2004-5 – www.eurocat. ulster.ac.uk/pdf/EUROCAT-Annual-Report-2005-forWHO.pdf. C EUROCAT Annual Report to WHO 2003 – www.eurocat. ulster.ac.uk/pdf/EUROCAT-Annual-Report-2003-forWHO.pdf. C EUROCAT (2003), "EUROCAT Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe", EUROCAT Central Registry, University of Ulster. C Abramsky L., Addor M., Armstrong N., Barisic I., Berghold A., Braz P., Calzolari E., Christiansen M., Cocchi G., Daltveit A., de Walle H., Dolk H., Edwards G., Gatt M., Gener B., Gillerot Y., Gjergia R., Goujard J., Haeusler M., Latos-Bielenska A., McDonnell B., Neville A., Ritvanen A., Rosato M., Rosch C., Steinbicker V. (2002) Folic Acid Supplementation in Europe: A EUROCAT Report. Reprod. Toxicol. 16: 435-436. C Busby A., Abramsky L., Dolk H., Armstrong B., Addor M.C., Anneren G., Armstrong N., Baguette A., Barisic I., Berghold A., Bianca S., Braz P., Calzolari E., Christiansen M., Cocchi G., Daltveit A.K., De Walle H., Edwards G., Gatt M., Gener B., Gillerot Y., Gjergja R., Goujard J., Haeusler M., Latos-Bielenska A., McDonnell R., Neville A., Olars B., Portillo I., Ritvanen A., Robert-Gnansia E., Rösch C., Scarano

G., Steinbicker V. (2005) Preventing neural tube defects in Europe: a missed opportunity. Reprod. Toxicol. 20(3): 393402; erratum in: Reprod. Toxicol. 2006; (1): 116. C Dolk H., Jentink J., Loane M., Morris J., de Jong-van den Berg L.T.; EUROCAT Antiepileptic Drug Working Group (Calzolari E., Barisic I., Wellesley D., Garne E., De Vigan C., de Walle H., Bakker M., Gatt M., Melve K.K. O'Mahony M., Nelen V., Gillerot Y., Rivieri F., Pierini A., Queisser-Luft A., Poetzsch S., Tucker D., Portillo I., Latos-Bielenska A., Mejnartowicz J., Doray B., Addor M.C. (2008) Does lamotrigine

use in pregnancy increase orofacial cleft risk relative to other malformations? Neurology 71(10): 714-22; E-pub 2008 Jul 23. C Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F., Calzolari E., Garne E., Wellesley D., Dolk H. (2008) EUROCAT Working

Group. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe. Am. J. Med. Genet. A. 146A(1): 51-59. C Maria Loane, Helen Dolk, Joan K Morris and a EUROCAT Working Group (Martin Haeusler, Vera Nelen, Ingeborg Barisic, Ester Garne, Catherine de Vigan, Berenice Doray, Annette Queisser-Luft, Simone Poetzsch, Mary O'Mahony, Bob Mc Donnell, Beth-Ann Roche, Elisa Calzolari, Fabrizio Bianchi, Miriam Gatt, Hermien de Walle, Anna Latos-Bielenska, Carlos Dias, Carmen Mosquera-Tenreiro, Joaquin Salvador, Isabel Portillo, Marie-Claude Addor, Patricia Boyd, David Tucker). Maternal age specific risk of non-chromosomal anomalies (w druku).

Elektroniczne zgłaszanie wad u dziecka do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych MAGDALENA BADURA-STRONKA1, BARTOSZ BRODECKI2, JAN MEJNARTOWICZ1, JACEK RICHTER2

WSTĘP Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w 2005 roku wprowadził alternatywną metodę zgłaszania wad u dzieci do PRWWR– Elektroniczną Rejestrację Wad. Innowacja ta miała na celu usprawnienie funkcjonowania PRWWR i zmniejszenie obciążenia pracą Zespołu Centralnego. W przeciwieństwie do systemu tradycyjnego, po wysłaniu zgłoszenia dziecka do PRWWR drogą elektroniczną i jego akceptacji przez lekarza – doświadczonego pracownika Zespołu Centralnego PRWWR – większość danych zawartych w formularzu zapisywanych jest automatycznie w bazie PRRWR, bez konieczności żmudnego przepisywania informacji z formularza, jak to ma miejsce w przypadku tradycyjnej metody zgłaszania wad. Uzyskuje się w ten sposób niezwykle szybką dostępność do analiz epidemiologicznych danych zgłaszanych przez lekarzy. Od 2005 roku lekarze zgłaszający wady do PRWWR mogą zatem wybrać pomiędzy drogą elektroniczną zgłaszania wad a zgłoszeniem wad u dziecka w sposób tradycyjny, praktykowany od lat, na papierowych formularzach. Formularz zgłoszenia wypełniany na ekranie komputera zawiera te same pytania, co formularz tradycyjny. Wiele oddziałów zgłasza nadal dzieci do PRWWR w standardowy sposób, jednak już ponad 160 lekarzy z całej Polski zadeklarowało chęć zgłaszania wad drogą elektroniczną. Wielu z nich regularnie przesyła dane dzieci z wadami rozwojowymi za pośrednictwem Internetu. Około 3000 dzieci zostało zgłoszone do PRWWR tym nowatorskim sposobem. Należy podkreślić, że lekarz zgłaszający dzieci do PRWWR drogą elektroniczną może w dowolnym momencie wrócić do zgłaszania wad na tradycyjnych formularzach zgłoszeń. Dziecka zgłoszonego drogą elektroniczną nie trzeba oczywiście zgłaszać do PRWWR na papierowym formularzu zgłoszeń. Zdajemy sobie sprawę, że nie na każdym oddziale hospitalizującym dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi w Polsce istnieją warunki lokalowe i sprzętowe dla elektronicznego zgłaszania wad do PRWWR. Brakuje przede wszystkim odpowiednio szybkich komputerów z dostępem do Internetu. Wielu kolegów jest także przyzwyczajonych do zgłaszania dzieci do PRWWR drogą tradycyjną i nie chce z niej rezygnować. Z tego względu, zgłaszanie wad do PRWWR na papierowych formularzach zgłoszeń pozostaje podstawową formą zgłaszania wad do PRRWR i długo nie zostanie wyparte przez Elektroniczną Rejestrację Wad. Jednak z powodów wspomnianych powyżej będziemy zachęcać kolegów do tej formy zgłaszania wad do PRWWR. 1 2

Początkowo, zgłaszanie wad u dzieci do PRWWR za pośrednictwem Internetu może nastręczać trudności. Regularnie otrzymujemy od Państwa pytania dotyczące poprawnego wypełnienia formularza elektronicznego. Z tego względu, zdecydowaliśmy się na dostarczenie Państwu w ramach monografii instrukcji wypełnienia elektronicznego formularza zgłoszenia do PRWWR.

OPIS TECHNICZNY ELEKTRONICZNEJ REJESTRACJI WAD POLSKIEGO REJESTRU WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH Elektroniczna Rejestracja Wad (ERW) została zaprojektowana i zaimplementowana przez pracowników Instytutu Informatyki Politechniki Poznańskiej. Na etapie projektowania ERW duży udział w projektowaniu strony wizualnej mieli pracownicy Katedry Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Do zaimplementowania ERW zostały wykorzystane technologie baz danych firmy Oracle oraz języki programowania wykorzystywane przy aplikacjach internetowych. Językami tymi są: PHP, Java, JavaScript. Język PHP wraz z technologią szablonów Smarty został wykorzystany do napisania całego serwisu od strony serwerowej. Wszystkie strony są generowane w sposób automatyczny, pobierając wymagane dane z bazy danych. Serwis umożliwia zgłaszanie nowych przypadków do PRWWR, które są zapisywane w bazie danych, co umożliwia prawie natychmiastowy dostęp do tego przypadku przez pracowników Katedry Genetyki. Język JavaScript został wykorzystany do weryfikacji formularzy użytkownika oraz dla zwiększenia pomocy. Serwis ERW zapewnia poufność danych przekazywanych za jego pośrednictwem, gdyż tylko osoby uprawnione (wybrani pracownicy Katedry i Zakładu Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu) posiadają dostęp do tych danych. Wszystkie dane znajdują się w bazie danych PRWWR, która jest utrzymywana i zarządzana przez Poznańskie Centrum Superkomputerowo-Sieciowe. Lekarze z całej Polski mają jedynie dostęp do zbiorczych danych publikowanych przez pracowników Katedry Genetyki, nie mają również prawa modyfikować swoich wcześniejszych zgłoszeń. Stały nadzór nad prawidłowością działania serwisu sprawują informatycy Instytutu Informatyki wraz z zespołem odpowiedzialnym za tworzenie i rozszerzanie systemu Eskulap 2000. Wszel-

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Instytut Informatyki Politechniki Poznańskiej

61

Ryc. 1. Internetowa strona startowa Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych www.rejestrwad.pl

Ryc. 2. Strona internetowa Elektronicznej Rejestracji Wad Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych

kie zmiany są wprowadzanie w sposób przejrzysty dla użytkownika, tak, aby nie zakłócać normalnej pracy serwisu. INSTRUKCJA DLA UŻYTKOWNIKÓW ELEKTRONICZNEJ REJESTRACJI WAD POLSKIEGO REJESTRU WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH Rozpoczynanie pracy w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad Zgłaszanie dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi do PRWWR jest zarezerwowane dla lekarzy posiadających prawo wykonywania zawodu na terenie Rzeczypospolitej Polskiej. 62

Wymaga to wcześniejszej jednorazowej rejestracji lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad. W toku rejestracji, lekarz wybiera dla siebie niepowtarzalną nazwę użytkownika (login) oraz jemu tylko znane hasło dostępu do Systemu. Za pomocą loginu i hasła będzie się odtąd logował w Systemie, chcąc zgłosić (kolejne) dziecko do PRWWR. Dostęp do strony rejestracji nowego użytkownika oraz strony zgłaszania wad do PRWWR możliwy jest jedynie z internetowej strony startowej Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (www.rejestrwad.pl). Na stronie tej (u góry po prawej stronie, zaznaczone strzałką na ryc. 1) znajduje się banner „elektroniczne zgłoszenie wady”, na który należy „kliknąć”, aby znaleźć się na podstronie Elektronicznej Rejestracji Wad (ryc. 1). Inny sposób to „kliknięcie” pod-

punktu „zgłaszanie elektroniczne” w pasku „Zgłaszanie wad” (po lewej stronie na dole, zaznaczone strzałką na ryc. 1). Na podstronie Elektronicznej Rejestracji Wad znajdują się informacje praktyczne dla rejestrującego się lekarza (ryc. 2). Na pasku po lewej stronie widnieją punkty: „Nowe konto” oraz „Zgłoszenie wady”. Rejestrując się w Systemie po raz pierwszy, lekarz wybiera punkt „Nowe konto”. Posiadacze konta w Systemie, chcący dokonać (kolejnego) zgłoszenia dziecka z wadami do PRWWR wybierają punkt „Zgłoszenie wady” lub klikają na zaznaczony na czerwono tekst „Przejdź do formularza zgłaszania wady” (ryc. 2). Rejestracja Lekarza Rejestracja lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad jest jednorazowa i obowiązkowa. Formularz rejestracji zawiera kilkanaście pól, jednak jedynie osiem z nich jest obowiązkowych (wypełnienie ich jest konieczne dla zakończenia procesu rejestracji).

Ryc. 3. Poprawnie wypełnione zgłoszenie lekarza, który ma zamiar wysyłać informacje o wadach do PRWWR drogą internetową

danie prawdziwego i funkcjonującego adresu e-mail jest ważne, bowiem za pośrednictwem podanego adresu System Elektronicznej Rejestracji Wad będzie się kontaktował z lekarzem, w celu zakończenia procesu rejestracji. Podanie fałszywego lub błędnego adresu e-mail jest jednoznaczne z niepowodzeniem procesu rejestracji lekarza w Systemie (ryc. 3). Ostatnim etapem rejestracji jest wybór jednostki lub jednostek, z których lekarz ma zamiar zgłaszać dzieci z wadami do PRWWR. Możliwe jest wybranie odpowiedniej jednostki z listy, po uprzednim wybraniu województwa i miasta, w którym dana jednostka funkcjonuje. Jeśli lekarz wie, że będzie zgłaszał dzieci z różnych jednostek (np. z Oddziału Noworodkowego i z Poradni Genetycznej), za pomocą przycisku „Dodaj jednostkę” dodaje kolejną jednostkę, tak jak poprzednio wybierając ją z listy dla danej miejscowości (ryc. 4). Jeśli jednostka macierzysta lekarza nie figuruje na liście jednostek można podać jej dane za pomocą formularza rozwijanego przyciskiem „Dodaj nową jednostkę” (ryc. 4). Do zakończenia rejestracji konieczne jest wyrażenie przez lekarza zgody na przetwarzanie danych osobowych w Zespole Centralnym PRWWR. Wyrażenie zgody odbywa się poprzez zaznaczenie kratki obok słowa „Więcej” na rycinie 4. Ostatnim etapem rejestracji jest „kliknięcie’ przycisku „Wyślij” (ryc. 4). W ciągu kilku minut System automatycznie wysyła do lekarza wiadomość mailową z prośbą o „kliknięcie” linku, w celu zakończenia rejestracji. Proces ten sprawdza poprawność oraz funkcjonalność adresu e-mail, podanego przez lekarza. W treści wiadomości znajduje się również login i hasło lekarza, które należy zapamiętać lub zapisać niezależnie od siebie, w miejscu niedostępnym dla osób postronnych (ryc. 5). Zakończenie procesu rejestracji lekarza nie jest automatyczne – dokonywane jest w Zespole Centralnym PRWWR przez jedną uprawnioną do tego osobę i z tego względu trwa niekiedy kilka dni. Polega na sprawdzeniu m.in. autentyczności numeru prawa wykonywania zawodu. Po zatwierdzeniu lekarza otrzymuje on kolejny e-mail z informacją, że jego konto jest aktywne w Systemie. Od tej pory może bez przeszkód zgłaszać dane dzieci do PRWWR drogą elektroniczną. W każdej chwili lekarz może zmienić swój login, hasło, dane osobowe oraz dodawać lub usuwać jednostki, z którymi jest związany (po zalogowaniu pojawia się przycisk „Zmień swoje dane” na pasku po lewej stronie – ryc. 8). Jeśli lekarz zapomi, jak brzmiało jego hasło, może zwrócić się z prośbą o nadanie nowego tymczasowego hasła, które warto zmienić na sobie wygodne po zalogowaniu (i zapamiętać oczywiście) (dane adresowe osoby do kontaktu na końcu rozdziału). Zgłaszanie dzieci do PRWWR drogą elektroniczną

Lekarz nadaje sobie (i zachowuje w pamięci lub w notatkach!) wygodną dla siebie nazwę użytkownika (login) oraz wybiera (i zachowuje w pamięci!) hasło, które musi wpisać dwukrotnie w odpowiednie pola (ryc. 3). Konieczne jest podanie imienia, nazwiska i numeru statystycznego lekarza (numeru prawa wykonywania zawodu) oraz rzeczywistego adresu e-mail. Po-

Po zalogowaniu się lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad (ryc. 6) otwiera się formularz elektronicznej rejestracji wad, który należy wypełnić zgodnie ze wskazówkami podanymi poniżej. W pierwszej kolejności należy wybrać jednostkę, z której dane dziecko będzie zgłaszane (jeśli lekarz zadeklarował, rejestrując się, możliwość zgłaszania dzieci z kilku jednostek) – ryc. 7. 63

Ryc. 4. Poprawnie podane przez lekarza dane jednostek, z których zamierza on zgłaszać dzieci do PRWWR drogą elektroniczną

Ryc. 5. Informacja zwrotna z PRWWR ze wskazówkami dotyczącymi rejestracji lekarza, który zamierza zgłaszać wady do PRWWR drogą elektroniczną

Ryc. 6. Logowanie lekarza przed zgłoszeniem (kolejnego) dziecka z wadami do PRWWR drogą elektroniczną

Wskazówki dotyczące poprawnego wypełnienia poszczególnych punktów formularza zgłoszenia dziecka do PRWWR

0. Wyrażono zgodę na zgłoszenie do PRWWR Na zgłoszenie dziecka z pełnymi danymi osobowymi do PRWWR wymagana jest zgoda przynajmniej jednego z rodziców dziecka. Punkt ten zaznacza lekarz, który wydrukował formularz zgody na zgłoszenie dziecka do PRWWR („Wydruk zgody” – ryc. 8) i uzyskał podpis jednego z rodziców na tym formularzu. 64

Formularz zgody powinien być przechowywany w dokumentacji pacjenta w jednostce, z której pochodzi zgłoszenie. W przypadku braku zgody rodziców na zgłoszenie dziecka do PRWWR lub w sytuacji, gdy dziecko zgłaszane jest do PRWWR po wypisaniu z oddziału i nie ma możliwości uzyskania pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR, punkt ten pozostaje niezaznaczony, a dziecko zgłaszane jest do PRWWR anonimowo (bez podania danych osobowych umożliwiających identyfikację dziecka).

Ryc. 7. Lekarz zgłaszający wadę do PRWWR drogą elektroniczną wybiera jednostkę, z której pochodzi zgłoszenie

Ryc. 8. Poprawnie wypełnione punkty 0-5 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

65

1. Imię i nazwisko dziecka Należy podać pełne imię i nazwisko dziecka, zgłaszanego do PRWWR. Dopuszczalne jest zgłoszenie noworodka przed nadaniem mu imienia (np. imię: „syn Anny”, nazwisko: „Kowalski”). W przypadku braku pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR lekarz zgłaszający wypełnia to pole w sposób następujący: imię: „N”, nazwisko: „N” (ryc. 8).

2. Data urodzenia dziecka Należy wpisać datę urodzenia dziecka w formacie dd-mmrrrr lub zaznaczyć odpowiednią datę w kalendarzu obok pola z datą urodzenia. Wypełnienie tego pola jest obowiązkowe, ponieważ brak daty urodzenia dziecka uniemożliwia włączenie wad występujących u dziecka do analizy epidemiologicznej. Wiek dziecka (w tygodniach) obliczany jest w formularzu automatycznie (nie jest wpisywany przez lekarza) – ryc. 8.

3. Płeć dziecka Należy wybrać z listy odpowiednią pozycję spośród następujących: „męska”, „żeńska, „nieokreślona”, „nieznana”. Pierwsze dwie nie wymagają komentarza. Płeć nieokreślona wpisywana jest wyłącznie w przypadku dziecka z obojnaczymi narządami płciowymi. Płeć nieznana powinna być wpisywana sporadycznie, jedynie w przypadku noworodka urodzonego martwo, u którego niemożliwe jest ustalenie płci z powodu maceracji (ryc. 8).

4. Imiona i nazwiska rodziców. Imię i nazwisko ojca. Imię i nazwisko matki. Należy wpisać pełne imię (imiona) i nazwisko (nazwiska) matki i ojca. W przypadku braku pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR lekarz zgłaszający wypełnia to pole w sposób następujący: imię i nazwisko matki: „N”, imię i nazwisko ojca: „N” (ryc. 8).

5. Miejsce zamieszkania Wpisujemy adres zamieszkania matki dziecka. Ulica i numer lokalu są polami tekstowymi, natomiast województwo, powiat, gmina i miejscowość wybierane są z listy proponowanej przez bazę danych. Należy po kolei (województwo6powiat6gmina) wybierać odpowiednie wartości. Jeśli nie ma zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR, nie wpisujemy ulicy i lokalu – wpisujemy natomiast województwo, powiat, gminę i miejscowość (umożliwia to włączenie wad u dziecka do szczegółowej analizy epidemiologicznej wad w poszczególnych województwach lub powiatach). W zupełnie wyjątkowych sytuacjach, jeśli nie dysponujemy danymi pozwalającymi określić powiat lub gminę, można wybrać odpowiednie województwo, powiat nieznany jako powiat i wpisać jedynie nazwę miejscowości. Kod pocztowy, pocztę i telefon wpisuje lekarz w zależności od tego, czy dane te są dostępne (ryc. 8).

6. Liczba dzieci z ciąży. Którym kolejno urodzonym dzieckiem jest dziecko zgłaszane? Należy podać liczbę dzieci, które urodziły się z ciąży, z której pochodzi dziecko zgłaszane (1 = dziecko z ciąży pojedynczej, 2 = dziecko z ciąży bliźniaczej, itd.). W przypadku poro66

du mnogiego należy wpisać, którym kolejno urodzonym w przebiegu danego porodu jest dziecko zgłaszane (to jest: czy dziecko urodziło się jako pierwsze, drugie, trzecie w przebiegu danego porodu). Pole to pomaga rozróżnić np. bliźnięta, jeśli nie mają imion w formularzu zgłoszenia, np. bliźnię I, bliźnię II, trojak I lub trojak III, itp. (ryc. 9).

7. Dziecko z kolejnej ciąży: porodu Należy podać, którą ciążą dla matki jest ciąża, z której urodziło się dziecko zgłaszane oraz którym porodem dla matki jest poród, z którego urodziło się dziecko zgłaszane (ryc. 9).

8. Wiek płodowy przy urodzeniu Należy wpisać wiek płodowy w ukończonych tygodniach. Pole obowiązkowe (ryc. 9).

9. Masa ciała urodzeniowa Należy podać masę urodzeniową w gramach. Pole obowiązkowe (ryc. 9).

10. Noworodek urodzony: Należy wybrać z listy jedną z następujących możliwości: „żywo”, „martwo”, „poronienie samoistne”, „poronienie sztuczne”, „nie wiadomo”. Ostatnia z możliwości właściwie nie powinna być wybierana. Pole obowiązkowe (ryc. 9).

11. Wiek dziecka (lub ciążowy) w dniu rozpoznania wady: Data rozpoznania: Należy wybrać jednostkę czasu (do wyboru: tydzień ciąży, dzień, tydzień, miesiąc) i podać liczbę. Podajemy liczbę ukończonych jednostek. Data rozpoznania to data pierwszego podejrzenia istnienia wady (wad) u dziecka. Bardzo często możliwe są różne układy (np. 4 tygodnie = 1 miesiąc). Należy wybrać taki sposób, który umożliwi bardziej precyzyjne określenie momentu rozpoznania wady (np. 6 tygodni zamiast 1 miesiąc). Podając liczbę tygodni ciąży w momencie rozpoznania wady odnosimy się do rozpoznania prenatalnego. Jednocześnie należy wpisać w miarę możliwości dokładną datę rozpoznania wady (ryc. 9).

12. Czy wada została rozpoznana prenatalnie: tydzień ciąży: Należy wybrać odpowiednią wartość i wpisać liczbę ukończonych tygodni ciąży w momencie rozpoznania wady (wartość powinna być równa wartości podanej w punkcie 11) – ryc. 9.

13. Metoda diagnostyki prenatalnej (Typ; Tydzień ciąży; Opis badania) Należy wybrać „Typ” (tj. metodę) diagnostyki prenatalnej z następującej listy: „USG macicy ciężarnej”, „amniocenteza diagnostyczna”, „kordocenteza”, „inne”. „Tydzień ciąży” – to tydzień ciąży, w którym wykonano badanie, w miarę możliwości należy podać datę wykonania badania. Informacje dodatkowe (np. opis badania USG) należy wpisać w pole „Opis badania”.

15. Poprzednie ciąże (poza dzieckiem zgłaszanym). Liczba dzieci żyjących:/Liczba dzieci zmarłych: Liczba poronień samoistnych: Liczba poronień sztucznych: Liczba porodów martwych: Wpisujemy w odpowiednie pola liczbę dzieci żyjących, liczbę dzieci zmarłych, liczbę poronień samoistnych, liczbę poronień sztucznych, liczbę porodów martwych. Pamiętać należy, że chodzi o poprzednie ciąże. Wpisać wartość zero, jeśli jest to zgodne z prawdą, jeśli brak jest danych, pole pozostawiamy puste. Wypełnienie punktu 15 powinno być zgodne z informacjami podanymi w punkcie 7! (ryc. 11).

16. Przebieg ciąży: Należy wybrać z następującej listy: „prawidłowy”, „nieprawidłowy”, „nie wiadomo”. Ocena lekarza jest w tym przypadku arbitralna (ryc. 11).

Ryc. 9. Poprawnie wypełnione punkty 6-13 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

Każde badanie prenatalne powinno być wpisane oddzielnie, kolejne badania dodajemy klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 9).

14. Badanie kariotypu dziecka/płodu: Wynik badania kariotypu: Należy wybrać jedną z wartości z następującej listy: „nie wykonano”, „wykonano i wynik znany”, „wykonano i wynik nieznany” (np. w przypadku oczekiwania na wynik lub jeśli lekarz zgłaszający ma tylko informację, że wykonano kariotyp w innym ośrodku, ale nie ma informacji o wyniku badania), „badanie nieudane”, „nie wiadomo”. Poniżej należy wpisać wynik kariotypu (ryc. 10). Ryc. 11. Poprawnie wypełnione punkty 15 i 16 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

Leki przyjmowane przez matkę w ciąży (nazwa leku, tygodnie przyjmowania od i do): Ryc. 10. Poprawnie podany wynik badania kariotypu w formularzu zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

Podajemy nazwę handlową leku oraz tygodnie ciąży, w których lek był stosowany. Dla każdego leku tworzymy nową pozycję klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 11). 67

Używki Wpisujemy nazwę używki i podajemy tygodnie ciąży. w których dana używka była stosowana. Dla każdej używki tworzymy nową pozycję, klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 11).

Powikłania Wpisujemy nazwę powikłania i podajemy tygodnie ciąży, w których występowało. Dla każdego powikłania tworzymy nową pozycję, klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 11).

Badania w ciąży inne niż diagnostyka prenatalna Wpisujemy nazwę badania (innego niż badanie prenatalne), np. „RTG nadgarstka lewego”, „Rezonans magnetyczny głowy”, „USG tarczycy” i podajemy tydzień ciąży, w którym je wykonano, ewentualnie datę wykonania. Opis badania nie jest konieczny. Dla każdego kolejnego badania tworzymy nową pozycję, klikając przycisk „Dodaj”.

17. Wada/y: rodzaj stwierdzonej wady rozwojowej – dokładny opis. Jeśli wykonano badanie diagnostyczne potwierdzające wadę, podać jakie: Wpisujemy szczegółowy opis wad występujących u dziecka. W bazie danych PRWWR stosowana jest rozszerzona klasyfikacja oparta na ICD-10. Kodowaniem wady zajmuje się lekarz – pracownik Zespołu Centralnego (ryc. 12).

18. Czy nastąpił zgon dziecka ze zgłaszaną wadą rozwojową: Wiek, w którym nastąpił zgon: Data zgonu: W przypadku porodu martwego lub poronienia samoistnego wybieramy opcję: zgon „przed urodzeniem”, określając wiek, w którym nastąpił zgon w tygodniach ciąży (jeśli to możliwe) – ryc. 12.

19. Czy wykonano badanie anatomopatologiczne: Opis badania anatomopatologicznego: Wybieramy jedną z możliwości z następującej listy: „tak i wynik znany”, „tak i wynik nieznany”, „nie wykonano”, „płód zmacerowany” lub „nie wiadomo”. Należy wpisać jedynie w przypadku martwych urodzeń, zgonu dziecka, poronień samoistnych lub indukowanych. Wydaje się to jasne, choć w tym miejscu zdarzają się opisy badania anatomopatologicznego np. wrodzonego guza u żyjącego noworodka. Taki opis powinien znaleźć się w punkcie 17 (ryc. 12).

20. Wiek matki przy urodzeniu dziecka: Data urodzenia matki dziecka: Należy wpisać wiek w latach ukończonych w momencie urodzenia dziecka zgłaszanego (ryc. 13).

21. Wykształcenie matki Wybieramy jedną z wartości z listy (ryc. 13).

22. Zawód wykonywany matki: Wpisujemy nazwę zawodu wykonywanego przez matkę w chwili zajścia w ciążę lub w początkowym okresie ciąży (ryc. 13). 68

23. Ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe: (w miejscu pracy i inne) C Stałe: Nazwa czynnika: Od tygodnia: Do tygodnia: C w I trymestrze ciąży Nazwa czynnika: Wpisujemy czynniki szkodliwe podając czas ekspozycji. Dla każdego czynnika tworzymy nową pozycję, klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 13).

24. Wiek ojca przy urodzeniu dziecka: Data urodzenia ojca dziecka: 25. Wykształcenie ojca Dla punktów 24 i 25 zasady podobne jak dla punktów 20 i 21 (ryc. 13).

26. Zawód wykonywany ojca Wpisujemy nazwę zawodu ojca wykonywanego w okresie perikoncepcyjnym (ryc. 13).

27. Ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe: Nazwa czynnika: od tygodnia: do tygodnia: Wpisujemy czynniki szkodliwe podając czas ekspozycji. Dla każdego czynnika tworzymy nową pozycję, klikając przycisk „Dodaj” (ryc. 13).

28. Czy rodzice są spokrewnieni: Rodzaj pokrewieństwa: Wybieramy z listy jedną z następujących możliwości: „tak”, „nie”, „nie wiadomo” oraz stopień pokrewieństwa (ryc. 14).

29. Czy w rodzinie występowały przypadki takiej samej wady lub zespołu wad: Wpisując rodzaj pokrewieństwa należy go możliwie najlepiej sprecyzować (ryc. 14).

30. Czy w rodzinie występowały inne wady rozwojowe lub choroby uwarunkowane genetycznie – u kogo i jakie: Wpisując rodzaj pokrewieństwa, należy go możliwie najlepiej sprecyzować (ryc. 14). Po wypełnieniu formularza zgodnie z instrukcją lekarz wysyła zgłoszenie dziecka do PRWWR za pomocą przycisku „Wyślij” (ryc. 14). Jeśli wszystkie obowiązkowe pola formularza zostały wypełnione poprawnie, na ekranie pojawia się komunikat „Dziękujemy za zgłoszenie wady”, co jest jednoznaczne z tym, że dziecko zostało zgłoszone przez lekarza do PRWWR. Lekarz zgłaszający nie otrzymuje drogą elektroniczną informacji o zgłoszeniu przez siebie kolejnego dziecka do PRWWR.

Ryc. 12. Poprawnie wypełnione punkty 17-19 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

Ryc. 13. Poprawnie wypełnione punkty 20-27 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

Ryc. 14. Poprawnie wypełnione punkty 28-31 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną

69

UWAGI KOŃCOWE Zdajemy sobie sprawę, że System Elektronicznej Rejestracji Wad nie jest doskonały i mógłby działać sprawniej. Liczymy na krytyczne uwagi Państwa, dotyczące funkcjonowania systemu, które pozwolą nam dokonywać niezbędnych poprawek programistycznych, czyniących System bardziej przystępnym dla użytkowników. Dziękujemy lekarzom, którzy zdecydowali się na ten nowoczesny sposób komunikacji z Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych. Mamy nadzieję, że stopień informatyzacji oddziałów szpitalnych będzie się zwiększał, a tym samym Elektroniczna Rejestracja Wad stanie się udogodnieniem dla większej grupy lekarzy, współpracujących z PRWWR. Zapraszamy!

Dane adresowe osoby, z którą należy się kontaktować w razie wątpliwości, pytań, problemów związanych z elektronicznym zgłaszaniem dzieci do PRWWR: Dr n. med. Magdalena Badura-Stronka Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Grunwaldzka 55, paw. 15, 60-352 Poznań tel. (061) 854 73 34, 854 73 45, tel. kom. 0 607 566 527 faks (061) 854 73 48, e-mail: [email protected]

Korespondencja dotycząca poradnictwa genetycznego, do rodzin podwyższonego ryzyka genetycznego, zidentyfikowanych przez PRWWR MARZENA WIŚNIEWSKA

Urodzenie dziecka z wrodzoną wadą rozwojową stanowi jeden z najczęstszych powodów zgłoszenia się rodziny do poradni genetycznej. W większości przypadków urodzenia dziecka z wadą rozwojową dziecko i rodzice powinni zostać objęci opieką genetyczną. Wizyta w poradni genetycznej jest tym bardziej istotna, ponieważ spośród wrodzonych wad rozwojowych o znanej etiologii, ok. 35% spowodowanych jest wyłącznie przez czynniki genetyczne: około 6,5% wad wrodzonych u dzieci żywo urodzonych spowodowanych jest aberracjami chromosomowymi, a 7,5% wad wrodzonych to efekt mutacji jednogenowych. Baza danych OMIM McKusicka wymienia ponad 1000 zespołów wad uwarunkowanych jednogenowo i podobnie wiele wad izolowanych. Około 50% wrodzonych wad rozwojowych o określonej etiologii jest uwarunkowanych przez mieszane wpływy genetyczno-środowiskowe: oprócz interakcji wielu par genów istotny wpływ mają szkodliwe czynniki środowiskowe, często trudne do ustalenia. Oznacza to, że wśród wad o ustalonej etiologii, aż w 85% czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę. Niestety nie zawsze rodziny, w których urodziło się dziecko z wadą wrodzoną są tego świadome, nie zawsze wiedzę o znaczeniu czynników genetycznych w etiologii wad wrodzonych mają także lekarze. Z badań przeprowadzonych przez Katedrę i Zakład Genetyki Medycznej w latach 1993-1996 wynikało, że zapotrzebowanie na pomoc poradni genetycznej deklarowało ponad 93% rodziców dzieci z wadami wrodzonymi, jednak niewiele ponad 11% rodziców miało prawidłowe wyobrażenie o etiologii wad wrodzonych u ich dziecka, a mniej niż 4% miało właściwą wiedzę o ryzyku genetycznym. Można wprawdzie oczekiwać, że wiedza rodziców dzieci z wadami na temat znaczenia czynników genetycznych w etiologii wad wrodzonych jest obecnie większa, ale z praktyki klinicznej wynika, że stale jeszcze większość rodzin ryzyka genetycznego nie docenia znaczenia poradnictwa genetycznego. Tymczasem właściwa porada genetyczna jest podstawą podejmowania dalszych decyzji prokreacyjnych. Wiele rodzin po urodzeniu dziecka z ciężką wadą rozwojową, rezygnuje na wszelki wypadek z posiadania potomstwa, obawiając się powtórzenia wady u kolejnego dziecka. Aby zoptymalizować czynną opiekę poradni genetycznej nad rodzinami ryzyka genetycznego, zgłoszenia dziecka z wadą do PRWWR są szczegółowo analizowane przez lekarza genetyka klinicznego pod kątem wskazań do objęcia rodziny specjalistycz-

ną opieką genetyczną. W zależności od rodzaju wady, na każdym zgłoszeniu zaznacza się kolejność objęcia opieką poradni genetycznej. Wymaga to indywidualnego rozpatrywania każdego zgłoszenia dziecka do Rejestru, uwzględniającego nie tylko rodzaj wady, ale także wywiad rodzinny, wiek rodziców lub rodzeństwa probanda, ewentualne wcześniejsze niepowodzenia ciążowe. Do sytuacji wymagających objęcia opieką w pierwszej kolejności, zalicza się zespoły wad wrodzonych, wady letalne w skutkach, duże wady genetycznie uwarunkowane, duże wady spowodowane przez czynniki niegenetyczne, jednak mogące budzić obawy rodziców odnośnie planowania potomstwa, również wady występujące wcześniej w rodzinie i wady mogące prowadzić do trwałego kalectwa. W drugiej kolejności objęcia opieką poradni genetycznej znajdują się niektóre wady izolowane, które jednak z uwagi na swój charakter mogą niepokoić rodziców odnośnie kolejnych ciąż, wady związane z pewnymi niewielkimi cechami dysmorfii wymagającymi weryfikacji, mniejsze wady obustronne. Do każdej rodziny zakwalifikowanej do objęcia opieką w pierwszej kolejności oraz niektórych rodzin zakwalifikowanych do objęcia opieką w drugiej kolejności, wysyłany jest list odpowiadający charakterowi zgłoszonej wady z informacją o konieczności zgłoszenia się do najbliższej poradni genetycznej. Dołączone są szczegółowe wskazówki dotyczące miejsca i godzin pracy poszczególnych poradni genetycznych działających w województwie zamieszkania dziecka z wadami. Do rodzin z terenu województwa wielkopolskiego i lubuskiego korespondencji tej nie przesyłano. Odpowiednie listy przygotowano dla następujących sytuacji klinicznych zidentyfikowanych przez PRRWR: zespół wad wrodzonych, wada cewy nerwowej, zgon dziecka z wadami wrodzonymi, wada serca, rozszczep wargi i(lub) podniebienia, cechy dysmorfii, zespół Downa, aberracje chromosomowe (inne niż trisomia 21) oraz list dotyczący ogólnie wielu wad wrodzonych. Należy podkreślić, że wizyta w poradni genetycznej jest bardzo ważna, ponieważ tylko lekarz genetyk jest w stanie określić rodzaj i etiologię danej wady oraz wynikające z tego ryzyko genetyczne dla danej rodziny. Tylko lekarz genetyk, specjalizujący się w dysmorfologii jest w stanie ocenić znaczenie drobnych, często pomijanych cech dysmorfii dla postawienia ostatecznego rozpoznania i podjęcia decyzji o konieczności wykonania specjalistycznych badań genetycznych nie tylko u zgłoszonego dziecka, ale czasami również u innych członków rodziny. Wiele małych

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

71

cech dysmorfii może bowiem być cenną wskazówką naprowadzającą na ustalenie rozpoznania zespołu genetycznie uwarunkowanego. Stąd też kwalifikowanie rodzin do objęcia opieką poradni genetycznej w pierwszej bądź w drugiej kolejności, wymaga dużego wyczucia i równocześnie czujności ze strony osoby kwalifikującej, aby nie pominąć rodzin, których dziecko zgłoszono do PRWWR z powodu pozornie nieistotnej wady wrodzonej. Niestety zdarzają się ciągle sytuacje, że analizując dane zawarte w zgłoszeniu, nie ma najmniejszych wątpliwości, iż rodzina jest rodziną wysokiego ryzyka genetycznego i powinna być objęta opieką poradni genetycznej, ale niestety brak zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR nie pozwala na wysłanie odpowiedniej korespondencji informującej o konieczności wizyty w poradni genetycznej. Aby uniknąć tej sytuacji, należy zwracać uwagę na informowanie rodziców już na oddziale noworodkowym o znaczeniu rejestru wad wrodzonych i w miarę możliwości o zadbanie, aby wypełniać formularz zgłoszenia wrodzonej wady rozwojowej przy rodzicach, jeszcze przed opuszczeniem oddziału przez matkę i dziecko, uzyskując równocześnie zgodę na to zgłoszenie.

Szczególnej opieki wymagają rodziny, których dziecko zmarło z powodu wrodzonych wad rozwojowych. Przygotowany list, uwzględniając głęboki uraz psychiczny i osobistą tragedię rodziców, tym bardziej zwraca uwagę na konieczność objęcia opieką poradni genetycznej w celu odpowiedzi na nurtujące rodziców pytania, próbę ustalenia etiologii wady i ryzyka ponownego wystąpienia wady, a także na możliwości profilaktyki i wykonania badań prenatalnych w kolejnej ciąży. Prowadzona korespondencja ma duże znaczenie edukacyjne nie tylko dla rodziców dziecka zgłoszonego do PRWWR, ale także dla lekarzy podstawowej opieki medycznej, do których zgłaszają się rodzice z otrzymaną korespondencją w celu uzyskania odpowiedniego skierowania potrzebnego do objęcia opieką poradni genetycznej. Ciągle zdarza się, że rodzina ryzyka genetycznego jest kierowana do poradni genetycznej dopiero po urodzeniu kolejnego dziecka z wrodzoną wadą rozwojową. Mamy nadzieję, że prowadzone przez nas działania doprowadzą do objęcia opieką poradni genetycznej zdecydowanie większej grupy rodzin ryzyka genetycznego i poprawią wiedzę o znaczeniu wad wrodzonych wśród społeczeństwa.

Genetyczne aspekty najczęstszych wrodzonych wad rozwojowych układu moczowego u dzieci ANNA MATERNA-KIRYLUK

Wrodzone wady nerek i układu moczowego są częstą przyczyną chorób i umieralności w wieku dziecięcym; są one w około 40% przypadków przyczyną schyłkowej niewydolności nerek [1]. W Polsce wrodzone wady układu moczowego często nie są rozpoznawane w pierwszych dwóch latach życia dziecka. Świadczą o tym różnice w częstości występowania wad układu moczowego publikowane przez Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych i rejestry wrodzonych wad rozwojowych na świecie. Częstość występowania wrodzonych wad układu moczowego zgłoszonych z terenu objętego Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) w latach 1998-2004 wynosiła 17,6 na 10 000 urodzeń [2, 3]. W Wielkopolsce, gdzie sprawdzono wszystkie Historie Rozwoju Noworodka pod kątem identyfikacji wrodzonych wad rozwojowych, zarejestrowano nieco wyższą częstość występowania tych wad – 24,8 na 10 000 urodzeń [2, 3]. W tym samym okresie na terenie objętym przez 39 rejestrów europejskich zrzeszonych w EUROCAT częstość występowania wrodzonych wad układu moczowego była prawie dwukrotnie wyższa i wynosiła 30,4 na 10 000 urodzeń [4], co, jak wspomniano, świadczy raczej o wcześniejszej wykrywalności tych wad. Dane z rejestrów amerykańskich (MACDP) i (CBDMP) określają częstość tej grupy wad od 30 do 60 na 10 000 urodzeń [5]. Dziecko z wadą rozwojową układu moczowego powinno zawsze zostać objęte opieką poradni genetycznej, a rodzice powinni uzyskać poradę genetyczną, ponieważ w etiologii tej grupy wad, czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę, Dobrze poznane jest podłoże molekularne torbielowatości nerek zarówno postaci autosomalnej dominującej, jak i recesywnej. Wielotorbielowatość nerek (WN) jest jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych wśród chorób układu moczowego zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Może ona dziedziczyć się zarówno jako cecha autosomalna dominująca (ADWN), jak i autosomalna recesywna (ARWN). Termin torbielowatość nerek typu dorosłego dla autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek chociaż używany, nie jest w pełni słuszny, gdyż ten typ torbielowatości może występować w każdym okresie życia, włączając również okres życia wewnątrzmacicznego. Objawy kliniczne pojawiają się jednak dopiero w 3-4. dekadzie życia, rzadko występują u dzieci, a także rzadko ujawniają się później, w 7-8. dekadzie życia. ADWN jest spowodowana mutacjami genów PKD1 i PKD2. Mutacje w genie PKD1 występują w 85% przypadków ADWN

o ustalonym podłożu molekularnym. Gen PKD1 jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 16 (16p13.3-p13.12) i koduje białko policystynę 1. ADWN jest przekazywana jako cecha autosomalna dominująca z prawie 100% penetracją zmutowanego genu [6]. Gen PKD2 został zidentyfikowany na długim ramieniu chromosomu 4 (4q21-q23) i koduje białko policystynę 2 [7]. Kliniczna manifestacja choroby w przypadku mutacji obydwu wymienionych genów jest podobna, chociaż objawy choroby występują o 10-12 lat wcześniej u pacjentów z mutacją PKD1 [6]. Zidentyfikowano również rodziny, w których występowały klasyczne objawy kliniczne ADWN, a analizą sprzężeń wykluczono loci PKD1 i PKD2 , co sugeruje trzecie locus dla tej choroby [8]. Trwają badania zmierzające do ustalenia korelacji genotypfenotyp u chorych z WN. Badania te mają na celu lepsze poznanie wskaźników prognozy u badanych pacjentów, np. u pacjentów z ADWN z mutacją zlokalizowaną na końcu 5` genu PKD1, występuje większe ryzyko tętniaków wewnątrzczaszkowych oraz wcześniej występuje niewydolność nerek [9, 10]. Wszystkie przypadki torbielowatości nerek o autosomalnym recesywnym sposobie dziedziczenia (ARWN) wynikają z mutacji w bardzo dużym genie PKHD1. Gen PKDH1 został zmapowany na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.1-p12.) i koduje białko fibrocystynę [11]. Od czasu sklonowania genu PKHD1, u osób chorych zidentyfikowano wiele różnorodnych mutacji. Manifestacja kliniczna choroby jest bardzo różnorodna [12]. Wiele przypadków ARWN jest identyfikowanych prenatalnie w badaniach USG lub przy urodzeniu. Większość płodów i noworodków z powiększonymi echogennymi nerkami i przy ciąży powikłanej wielowodziem wykazuje cechy dysmorfii określane jako fenotyp Potter – z charakterystycznymi cechami dysmorfii twarzy, towarzyszącą deformacją kończyn, kręgosłupa i hipoplazją płuc. Około 30-50% noworodków z tą chorobą umiera krótko po urodzeniu z objawami niewydolności oddechowej spowodowanej hipoplazją płuc. U pacjentów z ARWN, którzy przeżyli okres noworodkowy, rozwija się nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek i kliniczne wykładniki wrodzonego zwłóknienia wątroby. W przypadkach ARTN obecność dwóch mutacji typu nonsens w genie PKHD1 powoduje ciężki, letalny przebieg choroby w okresie noworodkowym, podczas gdy chorzy z mutacją missens mogą dożywać wieku młodzieńczego, a nawet dorosłego, prezentując choroby wątroby jako pierwotną manifestację kliniczną choroby. U chorych z tą mutacją stwierdzano hepatosplenomegalię, hipersplenizm, zapalenie dróg żółciowych i krwawienia

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

73

wewnątrznarządowe. Prowadząc badania korelacji genotyp-fenotyp podkreśla się dużą zmienność w ciężkości manifestacji klinicznej torbielowatości nerek nawet pomiędzy osobami z tej samej rodziny, którzy są nosicielami identycznych mutacji terminalnych [13]. Wrodzone wady rozwojowe układu moczowego występują jako wady izolowane lub mogą występować w wielu zespołach genetycznie uwarunkowanych. Poznano podłoże molekularne licznych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których obrazie klinicznym współistnieją wady nerek i wady dróg moczowych. W tabeli 1 zestawiono zespoły wad, w których współistnieją wady układu moczowego, z uwzględnieniem podłoża molekularnego i sposobu dziedziczenia. Wady rozwojowe układu moczowego występują jako wady jednostronne lub obustronne, są różnorodne fenotypowo, mogą równocześnie dotyczyć różnych struktur układu moczowego, co powoduje trudności w klasyfikacji klinicznej i trudności diagnostyczne [14]. Stąd wielu badaczy proponuje, aby grupę wad nerek i wad urologicznych traktować łącznie pod nazwą wrodzonych wad układu moczowego i nerek. Tak szeroka klasyfikacja jest uzasadniona przez fakt, że pojedyncze mutacje mogą mieć efekt plejotropowy na rozwój całego układu moczowego. Agenezja i hipoplazja nerek oraz dysplazja nerek stanowią dużą grupę wad układu moczowego o ciągle nieznanej etiopatogenezie, ale prowadzone w ostatnich latach badania sugerują udział czynników genetycznych. Dobrze znany jest fakt rodzinnego występowania agenezji nerek. Obustronna agenezja nerek jest rzadką letalną chorobą prowadzącą do małowodzia z charakterystycznym obrazem klinicznym sekwencji Potter, na obraz kliniczny której składają się charakterystyczna spłaszczona twarz, zniekształcenia stóp i hipoplazja płuc. Empiryczne ryzyko ponownego wystąpienia jednostronnej lub obustronnej agenezji nerek u potomstwa rodziców, którym urodziło się dziecko z tą chorobą, wynosi ok. 3,5%, ale w przypadkach potomstwa rodziców, którzy mają jednostronną agenezję nerek, empiryczne ryzyko wystąpienia tej wady wynosi 15-20%. W przypadkach rodzinnych agenezji nerek wiele rodowodów sugeruje autosomalny dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją rzędu 50-90%. Nie stwierdzono różnic w obrazie klinicznym pomiędzy przypadkami sporadycznymi a rodzinnymi wrodzonej agenezji nerek, jakkolwiek w przypadkach sporadycznych częściej stwierdzono współistnienie innych wad rozwojowych. Zaleca się badanie wszystkich członków rodziny, w której rozpoznano przypadek agenezji nerek [15]. W piśmiennictwie opisano również rodzinę w której agenezja nerek dziedziczyła się jako cecha autosomalna recesywna [16]. Dwoma częstymi wadami nerek są pierwotna hipoplazja i dysplazja nerek. Nerki hipoplastyczne to nerki małe o zmniejszonej liczbie nefronów, podczas gdy nerki dysplastyczne w całości lub w części zawierają niezróżnicowaną tkankę. Te dwa stany można rozróżnić na podstawie badań histologicznych, które wykonywane są rzadko. Klinicznie brak jednak pewnych i specyficznych kryteriów diagnostycznych dla obu tych chorób. Utrudnieniem jest 74

fakt, że w wyniku refluksu pęcherzowo-moczowodowego lub wad powodujących blokadę dróg moczowych może wystąpić wtórnie redukcja wielkości nerek. U chłopców ciężka obustronna dysplazja nerek występuje w związku z obecnością zastawki cewki tylnej. Obecność refluksu pęcherzowo-moczowodowego czy wad blokujących drogi odpływu moczu nie wyklucza jednak obecności pierwotnej hipoplazji nerek, gdyż te stany często występują łącznie z pierwotną hipoplazją nerek [14, 17]. Liczne badania zarówno kliniczne, jak i eksperymentalne sugerują udział czynników genetycznych w etiologii hipoplazji i dysplazji nerek. Na uwagę zasługuje fakt, że u 10% pacjentów z hipoplazją nerek analiza rodowodu wykazuje występowanie wad nerek lub dróg moczowych w rodzinie pacjenta [18]. Poznanie podłoża molekularnego wielu wad układu moczowego z pewnością przyczyni się do lepszej klasyfikacji klinicznej tej grupy wad. Z piśmiennictwa wynika, że przyjęto różne strategie badawcze zmierzające do identyfikacji genów predysponujących do agenezji, hipoplazji i dysplazji nerek. Każda z tych strategii ma swoje zalety i wady. Badania prowadzone są tradycyjną metodą analizy sprzężeń w rodzinach, w których występują wyżej wymienione wady wrodzone lub prowadzi się analizę asocjacji opierającą się na badaniach porównujących rozkład alleli między populacjami osób zdrowych i chorych [14, 19]. Większość informacji na temat rozwoju nerek pochodzi z badań na modelach mysich lub z badań prowadzonych u osób ze znanymi zespołami wad. Badania genomów myszy doświadczalnych wskazują, że ponad 40 genów jest zaangażowanych w rozwój nerek. Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że rozwój nerek jest kontrolowany między innymi przez białka RET, GDNF i GFRA1, PAX2 i WT1. Skinner [20] i współpracownicy zidentyfikowali mutacje w genie RET u 7 na 19 badanych martwo urodzonych noworodków z obustronną agenezją nerek, u 2 na 10 badanych noworodków z jednostronną agenezją, a także u 4 noworodków z ciężką dysplazją nerek. Mutacja GNDF została zidentyfikowana tylko u jednego płodu. Mutacji GFRA1 nie zidentyfikowano u żadnego martwo urodzonego noworodka. Ograniczeniem tych badań była jednak niewielka liczba badanych przypadków. Przedstawione jednak w tej pracy dane sugerują, że również u człowieka mutacje w genie RET i w genie GDNF współuczestniczą w nieprawidłowym rozwoju nerek. Genów współuczestniczących w rozwoju nerek jest znacznie więcej. Na podstawie prowadzonych badań stwierdzono, że uroplakiny, a szczególnie uroplakina IIIa odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym nerek. Wysunięto wiec hipotezę, że mutacje genu UPIIIA kodującego uroplakinę III mogą być odpowiedzialne za wady nerek i układu moczowego. Przeprowadzone badania pozwoliły na ustalenie, że mutacje de novo w genie UPIIIA mogą być przyczyną ciężkiej hipodysplazji nerek, ale mutacje te stwierdzono tylko w niewielkiej liczbie przypadków [17, 18]. Badania te mają jednak interesujące implikacje kliniczne dla pacjentów z hipodysplazją nerek i ich rodzin. Badania te sugerują, że również mutacje de novo w innych genach kontrolujących rozwój nerek mogą powodować wady nerek i układu moczowego. Stanowi to ważną informację dla poradnictwa genetycznego. Ryzyko wystąpienia hipodysplazji u rodzeństwa dziecka z mutacją de novo jest równe ryzyku populacyjnemu. W przysz-

Tabela 1. Zespoły genetycznie uwarunkowane wrodzonymi wadami nerek i układu moczowego Zespół

Dziedziczenie

OMIM

Defekt genetyczny

Wady układu moczowego

Inne objawy

Aperta

AD

101200

FGFR2

wodonercze

przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych i syndaktylia

Bardeta-Biedla (BBS)

AR

209900

BBS1-BBS10

torbielowatość nerek i defekty kielichów nerkowych

otyłość, retinopatia, wady palców, dysgenezja dróg żółciowych, niepełnosprawność intelektualna, cukrzyca, hipogonadyzm

Beckwitha-Wiedemanna (BWS)

AD

130650

CDKN1C; NSD1; mikrodelecja w H19

powiększenie nerek, dysplazja rdzeniowa, hiperkalcuria i kamica nerkowa, wodonercze

przepuklina pępowinowa, przerost języka, hipoglikemia w okresie noworodkowym i nadmierny wzrost i masa ciała, przerost połowiczy, predyspozycja do nowotworów

Oskrzelowo-uszno-nerkowy (BOR)

AD

113650

EYA1; SIX1

dysplazja/aplazja nerek, torbielowatość nerek

cysty i/lub przetoki po bokach szyi, wyrośla przeduszne, głuchota

Dysplazji kampomelicznej

AD

114290

SOX9

wodonercze, dysplazja wielotorbielowata nerek

niskorosłość nieproporcjonalna (krótkie kończyny), różne wady układu kostnego, odwrócenie płci

Deficytu transferazy palmityno-karnitynowej (CPT1)

AR

608836

CPT2

dysplazja torbielowata nerek, wodonercze

powiększenie wątroby, kardiomegalia i hipoglikemia

Asocjacji CHARGE

AD

214800

CHD7; SEMA3E

nerki podkowiaste, wodonercze

ubytek tęczówki, wady serca, zarośnięcie nozdrzy tylnych, opóźnienie wzrastania i rozwoju, nieprawidłowości narządów płciowych i nieprawidłowo wykształcone uszy, głuchota

Denysa-Drasha

AD

194080

WT1

glomerulopatia

guzy Wilmsa, pseudohermafrodytyzm

hipoplazja nerek

hipoplazja przytarczyc i grasicy, wrodzone wady serca

DiGeorge’a

AD

188400

mikrodelecja 22q11 włączając TBX1

Goldstona

AR

267010

BBS spektrum?

dysplazja nerek

dysplazja przewodów żółciowych i trzustkowych, zespół Dandy-Walker

Kwasicy glutarowej typu II

AR

231680

ETFA; ETFB; ETFDH

dysplazja torbielowata nerek

zaburzenie przemiany kwasów tłuszczowych, aminokwasów i metabolizmu choliny

Barakata (niedoczynność przytarczyc, głuchota czuciowo-nerwowa i wady nerek) (HDR)

AD

146255

GATA3

dysplazja torbielowata nerek, białkomocz, niedoczynność nerek

niedoczynność przytarczyc, głuchota czuciowo-nerwowa

Anemia Fanconiego

AR

227650

FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCJ, FANCL, FANCM

agenezja nerki, zdwojenie nerek, zdwojenie układu moczowego, nerki podkowiaste, ektopia nerek

anemia, neutropenia, małopłytkowość, wady serca i wady kończyn

Fraser syndrom

AR

219000

FRAS1; FREM2

agenezja i hipoplazja nerek

cryptophthalmia, wady uszu, wady układu moczowo-płciowego, syndaktylia

Frasier syndrom

AD

FSGS

wady gonad, pseudohermafrodytyzm

jednostronna agenezja nerek

brak węchu, hipogonadyzm hipogonadotropowy, wady linii środkowej czaszki

dysplazja wielotorbielowata, agenezja nerek, zdwojenie moczowodu

wady centralnego układu nerwowego (typowa przepuklina mózgowa), dysgenezja dróg żółciowych, polidaktylia

glomerulopatia

dysplazja paznokci, brak lub hipoplastyczna rzepka

136680

WT1

308700; 147950

KAL1; FGFR1

249000; 607361

MKS1; MSK3

161200

LMX1B

X dominujący

311200

OFD1; CXORF5

glomerulopatia

wady twarzoczaszki, jamy ustnej i palców

AD

167409

PAX2

hipoplazja nerek, odpływ pęcherzowomoczowodowy

szczelina tarczy nerwu wzrokowego

X recesywny

312870

GPC3

powiększenie nerek, nerki torbielowate, zdwojenie miedniczki nerkowej

nadmierny wzrost z wielkogłowiem, „grube” rysy twarzy, powiększenie wątroby i śledziony, wady serca, guz Wilmsa

Smitha-Lemliego-Opitza

AR

270400

DHCR7

dysplazja torbielowata nerek, agenezja nerek, wodonercze

defekt syntezy cholesterolu, małogłowie, rozszczep podniebienia, cechy dysmorfii twarzy, wady serca, wady palców (często syndaktylia)

Townesa-Brockesa

AD

107480

SALL1

nerki hipoplastyczne, dysplazja nerek, odpływ pęcherzowo-moczowodowy

niedrożność odbytu, wady palców, wady małżowiny usznej, głuchota czuciowo-nerwowa

Dysplazji układu moczowo-płciowego (Urogenital adysplasia)

AD

191830

gen nieznany

agenezja/aplazja/dysplazja nerek

wady twarzy i palców i układu moczowego (atrezja pochwy, wady macicy)

sporadyczne

192350

gen nieznany

aplazja/dysplazja nerek, wodonercze, ektopia nerek, blokada miedniczkowomoczowodowa, odpływ pęcherzowomoczowodowy

wady kręgosłupa, serca, przełyku i tchawicy i wady kończyn

WAGR

AD

194072

mikrodelecja (11p13)

FSGS

aniridia (brak tęczówki), przerost połowiczy, wady narządów płciowych, niepełnosprawność intelektualna, guz Wilmsa

Zellwegera (mózgowo-wątrobowo-nerkowy)

AR

214100

Geny PEX

dysplazja torbielowata nerek, wodonercze

cechy dysmorfii twarzy, dysgenezja wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, niepełnosprawność intelektualna

Kallmanna

X recesywny AD

Meckela

AR

Paznokieć-rzepka

AD

Uszko-twarzowo-palcowy typu I Tarczowo-nerkowy Simpsona-Golabiego-Behmela

Asocjacji VACTERL

Źródło: Woolf A., Price K., Scambler P., Winyard P. (2004) Evolving concepts in human renal dysplasia. J. Am. Soc. Nephrol. 15: 998-1007.

75

łości, w miarę postępu w leczeniu zastępczym, należy oczekiwać przeżycia pacjentów z hipodysplazją nerek do okresu dorosłego. Prowadząc poradnictwo genetyczne dla tych pacjentów należy wziąć pod uwagę 50% ryzyko wystąpienia hipoplazji nerek dla ich potomstwa. Badania rodzin prowadzone w Oddziale Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Yorku, u których stwierdzono izolowaną hipoplazję nerek, pozwoliły na zlokalizowanie locus patologicznego genu na krótkim ramieniu chromosomu 1 [21]. Jest to duży region, w którym znajdują się 23 geny. Jakkolwiek prowadzone badania przyczyniają się do poznania podłoża molekularnego wrodzonych wad rozwojowych, to agenezja i hipoplazja nerek oraz dysplazja nerek stanowią ciągle jeszcze wyzwanie dla klinicystów, którzy diagnozują wyżej wymienione wady i dla genetyków, którzy próbują poznać ich podłoże molekularne. Częstą wadą układu moczowego z silnie uwarunkowaną predyspozycją genetyczną jest refluks pęcherzowo-moczowodowy (RPM). Refluks pęcherzowo-moczowodowy występuje często rodzinnie z różnym modelem dziedziczenia. Często refluks pęcherzowo-moczowodowy dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca, ale o różnej penetracji i ekspresji lub jako cecha uwarunkowana wieloczynnikowo [22-24]. W piśmiennictwie opisano również rodzinę, w której refluks pęcherzowo-moczowodowy dziedziczył się jako cecha sprzężona z chromosomem X. Zidentyfikowano kilka loci genów predysponujących do wystąpienia refluksu pęcherzowo-moczowodowego, np. na chromosomie 1 (1p13) [19]. Zidentyfikowano też przypadki refluksu pęcherzowo-moczowodowego związane z mutacją w genie ROBO2, który został zmapowany na chromosomie 3 (3p12.3) [25]. Prowadzone są dalsze badania molekularnego podłoża refluksu pęcherzowo-moczowodowego [19]. W ramach PRWWR przy współpracy z Oddziałem Nefrologii Uniwersytetu w Nowym Jorku prowadzone są badania zmierzające do identyfikacji genów odpowiedzialnych za fenotyp wybranych wad układu moczowego. Badaniem są objęte dzieci z rozpoznaniem wrodzonych wad układu moczowego zgłoszone do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych od 1997 roku. Badaniami są objęte dzieci ze sporadycznymi oraz rodzinnymi wadami układu moczowego w następujących kategoriach według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób: C Q60.0 – agenezja nerki, jednostronna, C Q60.1 – agenezja nerki, obustronna, C Q60.2 – agenezja nerki, nieokreślona, C Q60.3 – niedorozwój nerki, jednostronny, C Q60.4 – niedorozwój nerki, obustronny, C Q60.5 – niedorozwój nerki, nieokreślony, C Q61.4 – nerka dysplastyczna, C Q62.5 – zdwojenie moczowodu, C Q62.7 – wrodzony odpływ pęcherzowo-moczowodowy, C Q63.0 – nerka zdwojona. Do chwili obecnej do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych zgłoszono 981 przypadków dzieci ze wspomnianymi wadami układu moczowego.

76

Do rodziców dzieci zgłoszonych do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych z wadami nerek rozsyłane są informacje o możliwości wykonania badań molekularnych. W celu wykonania badań molekularnych u dziecka z wrodzoną wadą układu moczowego konieczne jest pobranie krwi w przychodni lekarza rodzinnego, a następnie przesłanie próbki krwi wraz z Formularzem Badania (który wypełnia lekarz rodzinny – załącznik A) oraz Deklaracją Świadomej Zgody rodziców dziecka na wykonanie badań genetycznych do Katedry Genetyki Medycznej (załącznik B). Badania uzyskały akceptację Komisji ds. Etyki. W Katedrze i Zakładzie Genetyki prowadzona jest izolacja DNA, a badania molekularne prowadzone są przy współpracy Oddziału Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku. Badania przyczynią się do poznania etiopatogenezy wrodzonych wad rozwojowych oraz do poprawy poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których urodziło się dziecko z wrodzonymi wadami rozwojowymi układu moczowego. PIŚMIENNICTWO [1] Seikaly M.G. et al. (2003) Chronic renal insufficiency in children: the 2001 Annual Report of the NAPRTCS. Pediatr. Nephrol. 18(8): 796-804. [2] Latos-Bieleńska A., Materna-Kiryluk A. Wrodzone wady rozwojowe

w Polsce w latach 2000-2002. Dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośr. Wyd. Nauk. PAN, Poznań 2006. [3] Latos-Bieleńska A., Materna-Kiryluk A. Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 1998-1999. Dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośr. Wyd. Nauk. PAN, Poznań 2002. [4] http://www.eurocat.ulster.ac.uk [5] Schulman J. et al. (1993) Surveillance for and comparison of birth

defect prevalences in two geographic areas--United States, 198388. MMWR CDC Surveill Summ. 42(1): 1-7. [6] Koptides M., Deltas C.C. (2000) Autosomal dominant polycystic kidney disease: molecular genetics and molecular pathogenesis.

Hum. Genet. 107(2): 115-126. [7] Schneider M.C. et al. (1996) A gene similar to PKD1 maps to chromosome 4q22: a candidate gene for PKD2. Genomics 38(1): 1-4. [8] McConnell R.S. et al. (2001) Autosomal dominant polycystic kid-

ney disease unlinked to the PKD1 and PKD2 loci presenting as familial cerebral aneurysm. J. Med. Genet. 38(4): 238-240. [9] Rossetti S. et al. (2003) Association of mutation position in polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene and development of a vascular phenotype. Lancet 361(9376): 2196-2201. [10] Igarashi P., Somlo S. (2007) Polycystic kidney disease. J. Am. Soc.

Nephrol. 18(5): 1371-1373. [11] Ward C.J. et al. (2002) The gene mutated in autosomal recessive

polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein.

Nat. Genet. 30(3): 259-269. [12] Bergmann C. et al. (2003) Spectrum of mutations in the gene for

autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD/ PKHD1).

J. Am. Soc. Nephrol. 14(1): 76-89. [13] Adeva M. et al. (2006) Clinical and molecular characterization de-

fines a broadened spectrum of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Medicine (Baltimore) 85(1): 1-21. [14] Sanna-Cherchi S. et al. (2007) Genetic approaches to human renal agenesis/hypoplasia and dysplasia. Pediatr. Nephrol. 22(10): 16751684. [15] McPherson E. et al. (1987) Dominantly inherited renal adysplasia. Am. J. Med. Genet. 26(4): 863-872. [16] Pasch A. et al. (2004) Multiple urinary tract malformations with likely recessive inheritance in a large Somalian kindred. Nephrol. Dial. Transplant. 19(12): 3172-3175.

[17] Jenkins D. et al. (2005) De novo Uroplakin IIIa heterozygous mu-

tations cause human renal adysplasia leading to severe kidney failure. J. Am. Soc. Nephrol. 16(7): 2141-2149. [18] Schonfelder E.M. et al. (2006) Mutations in Uroplakin IIIA are a rare cause of renal hypodysplasia in humans. Am. J. Kidney Dis.

47(6): 1004-1012. [19] Sanna-Cherchi S. et al. (2005) Familial vesicoureteral reflux:

testing replication of linkage in seven new multigenerational kindreds. J. Am. Soc. Nephrol. 16(6): 1781-1787. [20] Skinner M.A. et al. (2008), Renal aplasia in humans is associated with RET mutations. Am. J. Hum. Genet. 82(2): 344-351. [21] Sanna-Cherchi S. et al. (2007) Localization of a gene for nonsyndromic renal hypodysplasia to chromosome 1p32-33. Am. J. Hum. Genet. 80(3): 539-549.

[22] Chapman C.J. et al. (1985) Vesicoureteric reflux: segregation analysis. Am. J. Med. Genet. 20(4): 577-584. [23] Eccles M.R. et al. (1996) Unravelling the genetics of vesicoureteric reflux: a common familial disorder. Hum. Mol. Genet. 5: 14251429. [24] Middleton G.W., Howards S.S., Gillenwater J.Y. (1975) Sex-linked familial reflux. J. Urol. 114(1): 36-39. [25] Lu W. et al. (2007) Disruption of ROBO2 is associated with urinary tract anomalies and confers risk of vesicoureteral reflux. Am. J. Hum. Genet. 80(4): 616-632.

Złożone wady wrodzone narządu wzroku – mnogość przyczyn i objawów MACIEJ R. KRAWCZYŃSKI

Wady wrodzone narządu wzroku mają coraz większe znaczenie wśród przyczyn ciężkiego upośledzenia widzenia u dzieci w krajach rozwiniętych. Tylko bezocze, małoocze i zaburzenia zamknięcia szczeliny wzrokowej (coloboma) odpowiadają w tych krajach za 10-20% przypadków ślepoty [5]. Bezwzględna częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych oczu nie jest wysoka i według danych z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) wynosi w Polsce 2,28 na 10 000 urodzeń, mieszcząc się w dolnych wartościach szerokiego zakresu częstości występowania tego typu wad stwierdzanych w światowych rejestrach wad wrodzonych. Zarówno uśrednione dane podawane przez EUROCAT, jak i wskaźniki uzyskane w poszczególnych krajach europejskich, są zazwyczaj wyższe, jednak różnice te z całą pewnością związane są nie tylko z różnicami częstości występowania wad, ale też ich kwalifikacji, rozpoznawalności i zgłaszalności. Wskazuje na to fakt, że częstość występowania najcięższych, a zatem najłatwiejszych do rozpoznania, wad wrodzonych oczu (bezocze i małoocze) jest w PRWWR porównywalna z danymi światowymi. Tak więc za niską częstość występowania drobniejszych i trudniejszych diagnostycznie wad, takich jak szczeliny, zaćma wrodzona czy bielmo rogówki, odpowiada nie rzeczywiste rzadsze ich występowanie, ale niska rozpoznawalność i zgłaszalność, wynikająca z braku udziału okulistów w zgłaszaniu wad do PRWWR [1]. BEZOCZE (anophthalmos) Wrodzony brak gałki ocznej występuje z częstością około 2-3 przypadków na 100 000 urodzeń i związany jest z całkowitym brakiem rozwoju lub późniejszym zanikiem pęcherzyka ocznego. Większość czynników patologicznych (genetycznych lub teratogennych), prowadzących do takiego stanu, oddziaływuje w 4-5. tygodniu rozwoju zarodka [1, 3]. Izolowane bezocze dziedziczone jest zwykle w sposób autosomalny recesywny, i w związku z tym opisywane jest zazwyczaj w obrębie izolowanych grup etnicznych lub religijnych (np. Arabowie, Irańscy Żydzi, Amiszowie) oraz u potomstwa małżeństw krewniaczych. Często, wraz z bezoczem, u niektórych członków chorych rodzin występuje skrajne, jedno- lub obustronne małoocze. Gen odpowiedzialny za tę postać choroby nie został dotąd poznany, choć przynajmniej jeden zmapowano w regionie 14q32 [5]. Znana jest też postać izolowanego bezocza dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X, powodowana przez mutacje genu ANOP1, zlokalizowanego z regionie Xq27. Opisywano też dziedziczenie autosomalne dominujące wymiennego występo-

wania bezocza i małoocza. Wiadomo też, że homozygotyczne mutacje genu PAX6 (powodujące w układzie heterozygotycznym wrodzoną beztęczówkowość – aniridię) również prowadzą do całkowitego bezocza z towarzyszącymi zaburzeniami rozwoju przodomózgowia [2]. Dużo częściej, bo w około 70-90% przypadków, bezocze jest elementem składowym złożonych zespołów wad wrodzonych. Najczęściej powodowane są one przez aberracje chromosomowe, z których zdecydowaną większość stanowi zespół Patau [1]. Do znacznie rzadszych zespołów wad skojarzonych w występowaniem bezocza należą takie autosomalne recesywne zespoły, jak [2, 5]: C zespół „anophthalmia-plus” Frynsa związany z występowaniem wad rozszczepowych twarzy i cewy nerwowej (gen nieznany), C zespół bezocza Waardenburga z współistniejącymi wadami dystalnych części kończyn (gen nieznany), C zespół Matthew-Wooda z hipoplazją płuc (gen STRA6, 15q24.1) czy zespół Sandlera z atrezją przełyku (gen SOX2, 3q26.3-q27). MAŁOOCZE (microphthalmos) O małooczu, które występuje z częstością około 0,7-1,8 na 10 000 urodzeń, mówimy, gdy gałka oczna jest od urodzenia mniejsza niż normalnie, a jej długość osiowa nie przekracza 16 mm u noworodka i 20 mm u osoby dorosłej. Za swoistą, łagodną postać małoocza uznać można tzw. oko karłowate (nanophthalmos) o długości osiowej wynoszącej u noworodka 16-18 mm, z towarzyszącą wysoką nadwzrocznością (ponad +10,0 D) i zwykle przynajmniej początkowo prawidłową czynnością oka [1, 6]. Stosunkowo rzadko obserwuje się tzw. małoocze proste, w przebiegu którego, oprócz zmniejszenia rozmiarów gałki ocznej, nie obserwuje się innych zaburzeń rozwojowych oka [6]. Zwykle dotyczy to przypadków nanophthalmos dziedziczonych autosomalnie dominująco i powodowanych przez mutacje genów NNO1 (11p) i NNO2 (15q). Tak samo dziedziczone małoocze proste może być też powodowane mutacjami genu HOX10 (14q24), jednak opisywano również występowanie dziedziczenia autosomalnego recesywnego i sprzężonego z chromosomem X recesywnego [2]. Zdecydowanie częściej obserwuje się tzw. małoocze złożone, w przebiegu którego oprócz zmniejszonych rozmiarów gałki ocznej współistnieją inne wady rozwojowe oka. Najczęstszą postacią

Pracownia Poradnictwa Genetycznego w Chorobach Narządu Wzroku, Katedra i Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

80

małoocza jest tzw. małoocze szczelinowate (ang. colobomatous microphthalmia), którego pierwotną przyczyną jest nieprawidłowe lub niepełne zamknięcie tzw. szczeliny ocznej kielicha ocznego, co następuje zwykle w 7. tygodniu rozwoju zarodkowego. Efektem tego jest szczelina (coloboma), mogąca obejmować tęczówkę, ciało rzęskowe, pozostałą część błony naczyniowej i siatkówkę oraz tarczę nerwu wzrokowego. Szczelina występuje najczęściej w dolnej lub nosowo-dolnej części tęczówki, prowadząc do przybrania przez źrenicę kształtu dziurki od klucza. Niekiedy, powstająca szczelina nie pociąga za sobą dodatkowych następstw, jednak częściej prowadzi do wtórnego rozwoju małoocza. Niekiedy towarzyszą mu inne wady wrodzone oczu, takie jak: torbiele, zaćma wrodzona, przemieszczenie soczewki i inne [5]. Izolowane małoocze szczelinowate zwykle występuje sporadycznie, ale może też dziedziczyć się w sposób autosomalny dominujący. Często stanowi też element bardziej złożonych zespołów wad wrodzonych o różnej etiologii. Do tego typu zespołów uwarunkowanych jednogenowo należą między innymi [2, 5]: C sprzężony z chromosomem X recesywny zespół małoocza Lenza – związany z małogłowiem, opóźnieniem rozwoju, wadami palców i innymi wadami szkieletowymi oraz wadami układu moczowo-płciowego (gen nieznany, locus Xq27-q28); C sprzężony z chromosomem X dominujący zespół Goltza z ogniskową hipoplazją skóry i jej przydatków, syndaktylią oraz innymi wadami (gen PORCN, Xp11.23); C sprzężony z chromosomem X dominujący zespół Aicardiego – z wadami ośrodkowego układu nerwowego i padaczką (gen nieznany, locus Xp22); C sprzężony z chromosomem X recesywny zespół Lowe’a – z zaćmą wrodzoną, zaburzeniami czynnościowymi nerek i opóźnieniem rozwoju (gen OCRL1, Xq26.1); C autosomalny recesywny zespół Meckela-Grubera – z polidaktylią, torbielowatością nerek oraz potyliczną przepukliną oponowo-mózgową (geny MKS1, TMEM67, CEP290); C autosomalny recesywny zespół Frasera – z cryptophthalmos, syndaktylią i wadami układu moczowo-płciowego (geny FRAS1 i FREM2). Inne przyczyny obejmują: aberracje chromosomowe (zwł. zespoły Patau, Edwardsa, Wolffa-Hirschhorna oraz „kociego oka”), teratogeny (np. matczyna różyczka i inne zakażenia wewnątrzmaciczne, matczyna cukrzyca czy zespół embriopatii alkoholowej) oraz inne, często nie do końca poznane przyczyny niegenetyczne (np. zespół Goldenhara, zespół pasm owodniowych lub asocjacja CHARGE) [5].

WRODZONA BEZTĘCZÓWKOWOŚĆ (aniridia) Wrodzony brak tęczówki jest rzadką wadą rozwojową oka, występującą z częstością około 1 na 50 000 urodzeń. Cecha ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący i powodowana jest mutacjami genu PAX6. Gen PAX6 położony w regionie 11p13 jest głównym genetycznym regulatorem okulogenezy i ulega wybiórczej ekspresji w rozwijającym się oku. Heterozygotyczne mutacje genu PAX6 powodują zwykle (wbrew nazwie choroby) nie tylko całkowity brak tęczówki, ale również towarzyszą-

ce mu na ogół: hipoplazję plamki (centralnej części siatkówki), zaćmę wrodzoną i zmętnienia rogówki. U 75% chorych rozwija się trudna w leczeniu jaskra. Niekiedy wrodzona beztęczówkowość może być częściowa i wówczas zwykle nie towarzyszą jej dodatkowe zaburzenia rozwojowe oka. Wiadomo zarazem, że mutacje genu PAX mogą powodować inne wrodzone wady rozwojowe oka, takie jak: anomalia Petersa z zaćmą wrodzoną i późną dystrofią rogówki, dziedziczne zapalenie rogówki, izolowaną hipoplazję plamki, izolowane przemieszczenie źrenicy oraz mnogie wady oczu bez aniridii. Jak już wspomniano wcześniej, homozygotyczne mutacje genu PAX6 prowadzą do bezocza [1, 2, 4]. Aniridia może być też elementem zespołu mikrodelecyjnego regionu 11p13, zwanego zespołem WAGR. Wówczas, leżąca u podłoża choroby mikrodelecja obejmuje między innymi gen przeciwnowotworowy WT1 i powoduje wysokie ryzyko rozwoju guza Wilmsa (nephroblastoma). Z tego powodu, w każdym przypadku wrodzonej beztęczówkowości, wskazane jest wykonanie badania cytogenetycznego w kierunku mikrodelecji 11p13 oraz prowadzenie regularnego, ultrasonograficznego badania kontrolnego nerek. Współwystępowanie aniridii z ataksją móżdżkową i opóźnieniem rozwoju nosi nazwę zespołu Gillespie, którego typ dziedziczenia nadal pozostaje niewyjaśniony, gdyż z jednej strony opisano heterozygotyczne mutacje genu PAX6, zaś z drugiej strony rodziny wykazujące dziedziczenie autosomalne recesywne [2, 4]. INNE DYSGENEZJE ODCINKA PRZEDNIEGO OKA Najważniejszą grupę fenotypów dysgenezji odcinka przedniego oka stanowią zaburzenia rozwojowe tworzące spektrum kliniczne o różnym nasileniu i noszące wspólną nazwę zespołu Axenfelda-Riegera. Podstawowym elementem diagnostycznym jest tzw. embriotokson tylny, czyli biaława linia widoczna na obwodzie tylnej powierzchni rogówki, będąca w istocie przesuniętą ku przodowi, wydatną i niekiedy odwarstwioną linią Schwalbego (granicą rogówki i twardówki). Jako cecha izolowana może stanowić jedynie wariant anatomiczny i jako taki obserwowana jest u około 10% populacji ogólnej. Często jednak, embriotokson tylny jest wykładnikiem bardziej złożonych zaburzeń rozwojowych oka. Jeśli do embriotoksonu tylnego przyczepione są obwodowe pasma tęczówki, wówczas stan taki nazywany jest anomalią Axenfelda, jeśli zaś dodatkowo występują wady rozwojowe zrębu tęczówki (niedorozwój zrębu, rzekoma wieloźreniczność, przemieszczenie źrenicy) – mówi się o anomalii Riegera. Jeśli natomiast powyższym cechom okulistycznym towarzyszą objawy pozaoczne, takie jak: wady uzębienia, przepuklina pępkowa, zespół „pustego siodła”, spodziectwo i cechy dysmorfii twarzy, wówczas rozpoznawany jest zespół Riegera. Wszystkie powyższe fenotypy związane są z wysokim 50-procentowym ryzykiem rozwoju trudnej w leczeniu jaskry i wszystkie dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący i powodowane są najczęściej mutacjami genu PITX2 (4q25-q26) [2, 4]. Wspomnieć należy, że podobne zaburzenia rozwojowe odcinka przedniego oka stanowią również element autosomalnego dominującego zespołu Alagille’a (gen JAG1, 20p11-p12), w ramach którego obserwuje się także hipoplazję dróg żółciowych, 81

stenozę tętnicy płucnej i inne wady serca oraz wady kręgów i cechy dysmorfii twarzy [2, 4]. Inną ważną formą zaburzeń rozwojowych odcinka przedniego oka jest anomalia Petersa, będąca efektem nieprawidłowego oddzielania się pęcherzyka soczewkowego od reszty ektodermy powierzchniowej w 7. tygodniu rozwoju zarodkowego. Skutkiem tego jest zmętnienie centralnej części rogówki z współistniejącymi wadami jej tylnych warstw, którym niekiedy towarzyszy przyleganie tęczówki i soczewki do rogówki, a niekiedy małoocze. W 80% przypadków wada występuje obustronnie. W 50-75% przypadków rozwija się trudna w leczeniu jaskra. Przyczyny powstania izolowanej anomalii Petersa są bardzo różnorodne: jednogenowe (dziedziczone autosomalnie recesywnie i rzadziej autosomalnie dominująco, w tym mutacje genów PAX6 i PITX2), chromosomowe, teratogenne (infekcje wewnątrzmaciczne, alkohol) i nieznane [2 , 4]. Jeśli anomalii Petersa towarzyszą inne, pozaoczne wady wrodzone, rozważyć należy również występowanie takich autosomalnych recesywnych zespołów, jak zespół Petersa-plus (gen B3GALTL, 12q13), w ramach którego obserwuje się rozszczep wargi lub podniebienia, wady serca, wady układu moczowo-płciowego, opóźnienie rozwoju i cechy dysmorfii czy też zespół Kivlina-Krause, skojarzony z niskorosłością i skróceniem kończyn (gen nieznany) [2, 4].

schemat ogólnego badania noworodka i niemowlęcia obejmował nieco pełniejszy zakres badania narządu wzroku. Badanie takie, niepociągające za sobą znacznych kosztów i niezbyt czasochłonne, mogłoby składać się z pomiaru średnicy rogówki przezroczystą linijką i obejrzenia zewnętrznych struktur narządu wzroku z użyciem kieszonkowej latarki lekarskiej pod kątem: ewentualnych zmętnień rogówki, kształtu, koloru i reakcji źrenic na światło, a także obecności utrwalonego zeza jednego oka, oczopląsu lub światłowstrętu. Przyjęcie takiego postępowania pozwoliłoby na znacznie szybsze skierowanie niemowlęcia na specjalistyczną konsultację okulistyczną, szybsze postawienie ostatecznego rozpoznania i właściwe leczenie. Należy podkreślić, że w przypadku niektórych wad wrodzonych (np. jaskry lub zaćmy wrodzonej) jest to jedyna szansa na zachowanie w przyszłości dobrego widzenia. Pamiętajmy też, że każde dziecko z wadą wrodzoną lub inną chorobą dziedziczną narządu wzroku poza stałą opieką okulistyczną, wymaga skierowania do poradni genetycznej, w celu określenia rozpoznania przyczynowego i udzielenia porady genetycznej.

PODSUMOWANIE

tacyjna). Akademia Medyczna w Poznaniu, Poznań, 2003. [2] On-Line Mendelian Inheritance in Man: www.ncbi.nlm.nih.gov [3] O’Rahilly R. (1983) The timing and sequence of events in the deve-

Omówienie cech charakterystycznych i przyczyn izolowanych wad rozwojowych ograniczonych do jednego elementu oka, takich jak przemieszczenie soczewki, przemieszczenie źrenicy, zaćma wrodzona czy bielmo rogówki wykracza poza ramy tego opracowania. Tym niemniej, nawet te, niewielkie w porównaniu z opisanymi powyżej, wady mogą zostać wykryte przez lekarza niebędącego okulistą. Konsultacje okulistyczne na oddziałach noworodkowych i niemowlęcych dotyczą na ogół wyłącznie dzieci urodzonych przedwcześnie i obarczonych zespołami wad mnogich. Ponieważ spowodowane tym faktem opóźnienia diagnostyczne mogą mieć w części przypadków ogromne znaczenie rokownicze co do widzenia, dlatego należałoby postulować, aby

82

PIŚMIENNICTWO [1] Krawczyński M.R.: Wrodzone wady rozwojowe i genetycznie uwa-

runkowane choroby narządu wzroku: dane epidemiologiczne, zalecenia diagnostyczne i poradnictwo genetyczne. (Rozprawa habili-

lopment of the human eye and ear during the embryonic period proper. Anat. Embryol. 168: 87-99. [4] Sabates M.A., Caldwell D.R., Ellis G.S.Jr Dysgenesis of the anterior segment and globe. [w:] Pediatric ophthalmology and strabismus, red. K.W. Wright, Mosby, St. Louis 1995: 303-320. [5] Traboulsi E.I. Colobomatous microphthalmia, anophthalmia, and asociated malformation syndromes. [w:] Genetic diseases of the eye, Oxford University Press, New York-Oxford 1998: 51-80. [6] Turno-Kręcicka A., Barć A., Kański J.J. Choroby oczu u dzieci. Kompendium diagnostyki i terapii. Górnicki Wyd. Med., Wrocław 2002.

Kwas foliowy i jego znaczenie w pierwotnej profilaktyce wrodzonych wad rozwojowych KATARZYNA WIŚNIEWSKA 1, 2, JACEK WYSOCKI 1

WPROWADZENIE Kwas foliowy (kwas pteroilomonoglutaminowy, pteroiloglutamic acid – PGA) należy do rozpuszczalnych w wodzie witamin grupy B. Po raz pierwszy wyizolowany został z liści szpinaku w 1941 roku, a zsyntetyzowany pięć lat później. Kwas pteroilomonoglutaminowy oraz jego pochodne zaliczane są do klasy związków określanych mianem foliany (folacyna, witamina B9). W tej grupie jest on najbardziej utlenionym i stabilnym związkiem zawierającym w cząsteczce pochodną pterydynową (2-amino-4-hydroksy-6-metylopterydynę), kwas p-aminobenzoesowy (PABA) oraz kwas glutaminowy. Pochodne kwasu foliowego różnią się między sobą stopniem utlenienia pierścienia pterydynowego, rodzajem jednowęglowych fragmentów (metylowy, metylenowy, metenylowy, formylowy i formiminowy) oraz liczbą reszt kwasu glutaminowego. W organizmie człowieka foliany ulegają przekształceniu w biologicznie aktywną postać – kwas tetrahydrofoliowy (THF). Dwuetapową reakcję redukcji kwasu foliowego, najpierw do dihydrofolianu (DHF), a następnie tetrahydrofolianu, katalizuje enzym reduktaza dihydrofolianowa (DHFR). Wieloglutaminowe pochodne tetrahydrofolianu działają jako koenzymy w wielu procesach biochemicznych zachodzących w ustroju. Główną ich funkcją jest przenoszenie jednowęglowych fragmentów pomiędzy związkami biorącymi udział w metabolizmie komórek, m.in. w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych oraz w przemianach niektórych aminokwasów (np. seryny, histydyny, homocysteiny). Witamina B9 odgrywa kluczową rolę w biosyntezie i metylacji kwasów nukleinowych (DNA i RNA) koniecznych do podziału i różnicowania komórek oraz regulacji ekspresji genów. W związku z tym jest ona niezbędna do prawidłowego wzrostu i funkcjonowania wszystkich komórek organizmu człowieka. Niedobór folianów w codziennej diecie prowadzi do niedokrwistości megaloblastycznej, ponadto może wpływać na wzrost ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (np. choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, choroba zakrzepowo-zatorowa), chorób neurodegeneracyjnych (np. choroba Alzheimera, parkinsonizm), zaburzeń psychicznych o charakterze depresyjnym, a także niektórych typów nowotworów (np. raka jelita grubego, piersi, szyjki macicy, płuc, trzustki). Foliany są też potrzebne do prawidłowego rozwoju zarodka i płodu. Skutkiem ich niedoboru w organizmie kobiety ciężarnej może być wystąpienie wrodzonych wad rozwojowych u potoms1 2

twa, a także zmniejszenie urodzeniowej masy ciała noworodka, niedorozwój łożyska, większa częstość występowania poronień samoistnych i innych powikłań ciąży. Wiele badań naukowych wykazało, że przyjmowanie przez kobiety kwasu foliowego przed ciążą oraz w pierwszych tygodniach jej trwania może zmniejszyć ryzyko wystąpienia niektórych wrodzonych wad rozwojowych u noworodków. Dobrze udokumentowany jest wpływ kwasu foliowego na obniżenie ryzyka urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej. Wyniki licznych badań sugerują również, że przyjmowanie kwasu foliowego w okresie okołokoncepcyjnym może być skuteczne w profilaktyce innych wrodzonych wad rozwojowych, m.in. wad serca, kończyn, układu moczowego oraz rozszczepów twarzoczaszki. W wielu krajach na całym świecie prowadzone są programy profilaktyczne wad cewy nerwowej mające na celu popularyzację wśród kobiet w wieku rozrodczym żywienia bogatego w foliany i suplementacji diety preparatami zawierającymi kwas foliowy oraz wzbogacanie tym związkiem wybranych produktów żywnościowych. W Polsce od 1997 roku realizowany jest Program Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej. Jego celem jest upowszechnienie codziennego przyjmowania kwasu foliowego przez kobiety w wieku rozrodczym oraz podniesienie poziomu wiedzy na temat profilaktyki wad cewy nerwowej wśród ogółu społeczeństwa. ŹRÓDŁA FOLIANÓW Foliany występują w produktach spożywczych, zarówno pochodzenia roślinnego, jak i zwierzęcego, głównie w postaci zredukowanych wieloglutaminowych pochodnych kwasu foliowego, tetrahydrofolianowych lub dihydrofolianowych. Zredukowane związki wieloglutaminowe, najczęściej metylowe i formylowe, stanowią około 80% całkowitej zawartości witaminy B9 w żywności [53]. Bogatym źródłem folianów są drożdże, wątroba, nasiona roślin strączkowych, ciemnozielone warzywa liściaste, produkty zbożowe (pełne ziarna) oraz jaja kurze (tabela 1). W niewielkich ilościach foliany są syntetyzowane w organizmie człowieka przez saprofityczną florę jelit. Kwas pteroilomonoglutaminowy, w żywności obecny w niewielkiej ilości, jest dostępny w formie syntetycznej jako preparat witaminowy zawierający wyłącznie ten związek lub jako składnik preparatów wielowitaminowych, a także stosowany do wzbogacania produktów spożywczych.

Katedra Profilaktyki Zdrowotnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Katedra i Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

83

Tabela 1. Naturalna zawartość folianów w produktach spożywczych [za 22, 23, 28] Zawartość folianów [μg/100g]

Produkty spożywcze*

# 5,0

dżemy, polędwica sopocka, masło, śliwki, śmietana, brzoskwinie, mintaj, śledź, polędwica z indyka, mleko, morele

5,1-50,0

jabłka, płatki kukurydziane, kurczak, morszczuk, makrela, dorsz, indyk, truskawki, ziemniaki, sery dojrzewające, kasza jęczmienna, banany, sery twarogowe, chleb zwykły, ryż biały, pomarańcze, kasza gryczana, marchew, kiwi, pomidory

50,1-150,0

ryż brązowy, mąka pszenna typ 500, kalafior, awokado, groszek zielony, jaja kurze, orzechy włoskie, fasola szparagowa, orzechy laskowe, sałata, kapusta pekińska, kapusta włoska, płatki owsiane, wątroba wieprzowa, brokuły, brukselka, bób, szparagi

150,1-250,0

groch (nasiona), kiełki soi, płatki kukurydziane wzbogacone, pietruszka (liście), fasola biała (nasiona), szpinak, wątroba cielęca

$ 250,1

otręby pszenne, soja (nasiona), wątroba wołowa, zarodki pszenne, wątróbka kurczaka, drożdże piekarskie

* Produkty zostały uszeregowane w danym przedziale według rosnącej zawartości folianów

WCHŁANIANIE I TRANSPORT FOLIANÓW Wchłanianie folianów w przewodzie pokarmowym jest procesem złożonym. Zależy od wartości pH, aktywności enzymów oraz stężenia i prawidłowego funkcjonowania białek nośnikowych. Ma ono miejsce głównie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Główną drogą wchłaniania jest transport aktywny, w niewielkim zaś stopniu dyfuzja bierna. Foliany wieloglutaminowe, naturalnie występujące w żywności, ulegają w komórkach błony śluzowej jelita cienkiego rozszczepieniu do związków monoglutaminowych pod wpływem enzymów hydrolitycznych (koniugaz folianowych) oraz metylacji do 5-metylotetrahydrofolianu (5-metylo-THF) lub 10-formylotetrahydrofolianu (10-formylo-THF). W formie monoglutaminowych związków metylowych, głównie 5-metylo-THF, transportowane są z krwią do wątroby oraz innych tkanek. Syntetyczny kwas foliowy jest redukowany w komórkach nabłonka jelitowego do tetrahydrofolianu (THF), a następnie przenoszony bez zmian w krążeniu jelitowo-wątrobowym lub metylowany do 5-metylo-THF [53]. Aktywny transport folianów do wnętrza komórek odbywa się za pośrednictwem przenośników zredukowanych folianów (RFC) lub receptorów folianów (FR). Wewnątrz komórek monoglutamylofoliany są ponownie resyntetyzowane do związków wieloglutaminowych i w tej postaci magazynowane i metabolizowane. BIOPRZYSWAJALNOŚĆ FOLIANÓW Na wchłanianie, wykorzystanie i magazynowanie folianów w organizmie wpływa wiele czynników zewnątrz- i wewnątrzustrojowych. Należą do nich m.in. postać folianów znajdujących się w żywności, skład diety (rodzaj produktów żywnościowych i sposób ich spożywania), procesy przetwórcze, stosowanie używek, czynniki fizjologiczne (np. stan odżywienia organizmu), stany chorobowe przewodu pokarmowego oraz terapia niektórymi lekami. Stopień przyswajania folianów z poszczególnych produktów żywnościowych jest znacznie zróżnicowany w zależności od zawartości mono- i wieloglutaminowych pochodnych i waha się w granicach od 30 do 80% [53]. W niektórych produktach roś84

linnych, takich jak kapusta, pomarańcze, pomidory i fasola, znajdują się naturalne inhibitory swoistych enzymów jelitowych (koniugaz), które zmniejszają wchłanianie witaminy B9. Przyjmuje się, że bioprzyswajalność naturalnych folianów jest o połowę mniejsza niż syntetycznego kwasu foliowego, który wchłania się prawie całkowicie. Większość folianów żywności jest bardzo wrażliwa na działanie wysokiej temperatury, promieni słonecznych (zwłaszcza promieni UV), tlenu, jonów metali (miedzi i żelaza) oraz na kwasowość środowiska. W czasie przechowywania produktów spożywczych foliany ulegają utlenieniu do form gorzej przyswajalnych. Procesy kulinarne i technologiczne stosowane podczas przetwarzania żywności prowadzą do znacznych strat witaminy B9, które mogą sięgać nawet 50-80% [53] jej zawartości w wyjściowych surowcach. Czynnikami zmniejszającymi przyswajalność folianów są używki. Nadużywanie alkoholu hamuje ich wchłanianie w jelicie cienkim, transport do tkanek i magazynowanie w wątrobie, a palenie tytoniu zmniejsza ich zawartość w surowicy krwi. Niedobór niektórych witamin i składników mineralnych, szczególnie żelaza, cynku, kwasu askorbinowego oraz witaminy B12 upośledza wykorzystanie folianów przez organizm.. Bioprzyswajalność witaminy B9 mogą upośledzać zaburzenia strukturalne i czynnościowe oraz stany zapalne przewodu pokarmowego (np. choroba trzewna, choroba Leśniowskiego-Crohna), a także przyjmowanie niektórych leków, m.in. leków z grupy antagonistów kwasu foliowego (np. aminopteryny, metotreksatu, trimetoprimu), leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (np. aspiryny, ibuprofenu), cholestyraminy, leków wpływających na kwasowość przewodu pokarmowego (np. preparatów glinu i magnezu), leków przeciwgruźliczych oraz hormonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych. ROLA I PRZEMIANY FOLIANÓW W ORGANIZMIE Aktywność biologiczna kwasu foliowego i jego pochodnych w organizmie człowieka związana jest z ich udziałem w roli koenzymów w metabolizmie aminokwasów i kwasów nukleinowych. Szczególne znaczenie ma obecność folianów w tkankach, w których zachodzą intensywne podziały komórkowe, zwłaszcza w tkankach płodu, szpiku kostnym i nabłonku przewodu pokarmowego. Foliany pełnią kluczową funkcję w biosyntezie puryn i pirymidyn, będących składnikami kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz w syntezie metioniny, z której następnie powstaje jej aktywna metabolicznie postać – S-adenozylometionina (SAM), niezbędna w reakcjach metylacji m.in. DNA i RNA, a także białek, fosfolipidów oraz neurotransmiterów. W przemianach z udziałem folianów istotną rolę odgrywają liczne enzymy (np. reduktaza dihydrofolianowa (DHFR), syntaza tymidylanowa (TS), reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR), syntaza metioninowa (MS)) oraz kofaktory (np. witaminy B2, B6 i B12). W przebiegu reakcji metabolicznych poszczególne koenzymy folianowe (THF; 5-formylo-THF; 10-formyloTHF; 5-formimino-THF; 5,10-metenylo-THF; 5,10-metyleno-THF i 5-metylo-THF), przyjmując lub oddając fragmenty jednowęglowe, ulegają wzajemnym przekształceniom (ryc. 1).

Reakcje metylacji substrat (np. DNA, RNA, białka, lipidy)

produkt

11 SAH

SAM 10

12 B6

13 9

cystationina B6

14

Synteza DNA i RNA

metionina

homocysteina B12

puryny

THF

5-metylo-THF seryna B2

8

glicyna

6

B6

1

7

3

cysteina

10-formylo-THF 2

DHF

5,10-metyleno-THF

5 dUMP

4

dTMP

Synteza DNA 5,10-metenylo-THF

Ryc. 1. Przemiany folianów w organizmie [za 44] 1) Hydroksymetylotransferaza serynowa (SHMT); 2) Syntaza tymidylanowa (TS); 3) Reduktaza dihydrofolianowa (DHFR); 4) Dehydrogenaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFD); 5) Cyklohydrolaza metenylotetrahydrofolianowa; 6) Formylotransferaza glicynoamidorybozylofosforanowa (GARFT) i formylotransferaza aminoimidazolokarboksyamidorybozylofosforanowa (AICARFT); 7) Syntetaza formylotetrahydrofolianowa i dehydrogenaza formylotetrahydrofolianowa; 8) Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR); 9) Syntaza metioninowa (MS); 10) Adenozylotransferaza metioninowa (MAT); 11) Różne metylotransferazy; 12) Hydrolaza S-adenozylohomocysteiny (SAHH); 13) $-syntaza cystationowa (CBS); 14) Cystationaza

Pierwszym bardzo ważnym etapem w metabolizmie folianów jest przekształcenie tetrahydrofolianu (THF) do 5,10-metylenotetrahydrofolianu (5,10-metyleno-THF), odgrywającego główną rolę w przemianach fragmentów jednowęglowych. Podstawowym źródłem fragmentu metylenowego, przyjmowanego przez THF, jest seryna. Reakcję, której produktami są 5,10-metyleno-THF i glicyna, katalizuje hydroksymetylotransferaza serynowa (SHMT) w obecności witaminy B6 (reakcja 1 ). Koenzym 5,10-metyleno-THF może zostać wykorzystany jako nośnik fragmentu metylenowego w syntezie nukleotydu pirymidynowego – deoksytymidynomonofosforanu (dTMP) z deoksyurydynomonofosforanu (dUMP), która zachodzi przy udziale syntazy tymidylanowej (TS) (reakcja 2 ). W przebiegu tej reakcji 5,10-metyleno-THF ulega przekształceniu w kwas dihydrofoliowy (DHF), a ten dalszej redukcji przez reduktazę dihydrofolianową (DHFR) do THF (reakcja 3 ). 5,10-metyleno-THF może zostać utleniony do 5,10-metenylotetrahydrofolianu (5,10-metenylo-THF), który następnie przekształcany jest w 10-formylotetrahydrofolian (10-formyloTHF) (reakcja 4 i 5 ). Z udziałem 10-formylo-THF oraz enzymów formylotransferazy glicynoamidorybozylofosforanowej (GARFT) i formylotransferazy aminoimidazolokarboksyamidorybozylofosforanowej (AICARFT) syntetyzowane są nukleotydy purynowe (reakcja 6 ). 5,10-metyleno-THF może być również nieodwracalnie redukowany przez zależną od witaminy B2 reduktazę metylenotetra-

hydrofolianową (MTHFR) do 5-metyloterahydrofolianu (5-metyloTHF) (reakcja 8 ). 5-metylo-THF jest donorem fragmentu metylowego w cyklu remetylacji homocysteiny do metioniny, który katalizuje syntaza metioninowa (MS) przy współudziale witaminy B12 (reakcja 9 ). Metionina jest substratem do syntezy S-adenozylometioniny (SAM) (reakcja 10 ), ważnego związku metylującego w ponad stu reakcjach enzymatycznych zachodzących w ustroju, np. metylacji DNA (reakcja 11 ). W wyniku demetylacji SAM powstaje S-adenozylohomocysteina (SAH) bezpośrednio hydrolizowana do homocysteiny (reakcja 12 ), która z kolei może być z powrotem metylowana do metioniny (reakcja 9 ) lub nieodwracalnie katabolizowana na drodze transsulfuracji do cystationiny (reakcja 13 ), a następnie cysteiny (reakcja 14 ). ZNACZENIE KWASU FOLIOWEGO W ZAPOBIEGANIU WRODZONYM WADOM ROZWOJOWYM Niedobór folianów w organizmie oraz genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości w ich metabolizmie mogą być przyczyną wrodzonych wad rozwojowych z powodu zaburzenia biosyntezy i/lub metylacji DNA, procesów niezbędnych do podziału i różnicowania komórek w okresie organogenezy. Najważniejszymi przyczynami niedoboru folianów w organizmie jest ich niedostateczne spożycie w codziennej diecie, upośledzenie bioprzyswajalności oraz zwiększenie zapotrzebowania (np. w okresie ciąży i laktacji). Nieprawidłowości w metabolizmie folianów mogą być spowodowane genetycznym polimorfizmem niektórych enzymów biorących w nim udział, szczególnie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR). Gen kodujący MTHFR zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 1. Najczęściej spotykanym defektem w tym genie jest tranzycja w regionie kodującym cytozyny (C) na tyminę (T) w pozycji 677 (C6776T), która powoduje zamianę alaniny w walinę. Obniża to aktywność MTHFR o 30-50% [13], czego następstwem jest zmniejszone wytwarzanie 5-metyloTHF, zaangażowanego w szlak przemian homocysteiny. Konsekwencją zaburzeń metabolizmu tego aminokwasu może być niedobór metioniny i/lub hiperhomocysteinemia, która wykazuje działanie teratogenne. Częstość występowania mutacji C677T MTHFR zależy od rasy i jest różna w poszczególnych grupach etnicznych. W populacji białej dotyczy 10-13% homozygot z genotypem T/T i 50% heterozygot z genotypem C/T [8]. Niedobór folianów w organizmie i obniżona aktywność MTHFR u kobiet z genotypem T/T mogą zwiększać ryzyko powstania wrodzonych wad cewy nerwowej u potomstwa. Na podstawie licznych badań epidemiologicznych uważa się, że suplementacja diety kwasem foliowym w okresie przedkoncepcyjnym oraz w pierwszych tygodniach ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia niektórych wrodzonych wad rozwojowych u noworodków. Mechanizm ochronnego działania kwasu foliowego w zapobieganiu im nadal pozostaje w fazie badań. W tabeli 2 przedstawiono wyniki niektórych badań epidemiologicznych, w których stwierdzono istotny wpływ suplementacji kwasem foliowym lub preparatami wielowitaminowymi na obniżenie częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych. 85

W wielu badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w ostatnich trzech dekadach wykazano, że suplementacja diety kwasem foliowym lub preparatami wielowitaminowymi zawierającymi go w swoim składzie odgrywa istotną rolę w zapobieganiu zarówno pierwszym przypadkom wad cewy nerwowej w rodzinie [1, 9, 10, 12, 14, 15, 30, 33, 42, 50], jak i powtórnemu występowaniu tych wad w kolejnych ciążach [24, 32, 35, 43]. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują opublikowane w 1991 roku wyniki 8-letniego międzynarodowego badania wieloośrodkowego, opartego na doborze losowym i podwójnie ślepej próbie, które zaprojektowano do oceny wpływu suplementacji kwasem foliowym w okresie okołokoncepcyjnym na ryzyko ponownego wystąpienia wad cewy nerwowej w następnej ciąży. Badanie to udowodniło, że przyjmowanie przez kobiety, które w przeszłości urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej, kwasu foliowego w dawce 4 mg dziennie, zmniejsza ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z taką wadą o 72% [32]. Innym bardzo ważnym badaniem było, oparte na podwójnie ślepej próbie, węgierskie randomizowane badanie kontrolowane. Brały w nim udział kobiety, które wcześniej nie urodziły dziecka z wadą cewy nerwowej. Wyniki tego badania dowiodły, że występowaniu wad cewy nerwowej można w znacznym stopniu zapobiec poprzez stosowanie w okresie przedkoncepcyjnym i pierwszych tygodniach ciąży suplementacji diety preparatami wielowitaminowymi zawierającymi 0,8 mg kwasu foliowego [10, 12, 14]. Chińskie populacyjne badanie interwencyjne (nierandomizowane) wykazało skuteczność okołokoncepcyjnej suplementacji kwasem foliowym w dawce 0,4 mg dziennie w zapobieganiu wadom cewy nerwowej, zarówno na obszarach o wysokiej (5-6 na 1000 urodzeń), jak i niskiej częstości ich występowania (ok. 1 na 1000 urodzeń) [1]. Niektóre badania epidemiologiczne dowiodły, że podawanie kobietom kwasu foliowego lub preparatów wielowitaminowych z kwasem foliowym, w okresie przedkoncepcyjnym oraz w pierwszych tygodniach ciąży, zmniejsza ryzyko wystąpienia u potomstwa wrodzonych wad serca [3, 9, 12, 14, 15], a szczególnie wad stożka i pnia naczyniowego [3, 12] oraz wad przegrody międzykomorowej [3, 9, 12, 14]. Wśród wad stożka i pnia naczyniowego najbardziej znaczący wpływ ochronny okołokoncepcyjnej suplementacji wielowitaminowymi preparatami obserwowano w przypadku przełożenia wielkich naczyń [3] i tetralogii Fallota [41]. Inne badania jednak nie potwierdziły skuteczności tej metody pierwotnej profilaktyki w stosunku do wad stożka i pnia naczyniowego [37, 49], jak również wad przegrody międzykomorowej [49]. Przypuszcza się, że przyjmowanie kwasu foliowego przed zapłodnieniem i w pierwszych tygodniach ciąży zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozszczepową twarzoczaszki, chociaż wyniki badań są niejednoznaczne. Niektóre z nich wykazały, że suplementacja diety kwasem foliowym lub preparatami wielowitaminowymi może znacznie obniżyć ryzyko urodzenia dziecka z rozszczepem wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia) [21, 26, 48, 51] lub z rozszczepem podniebienia [15, 26, 49]. Jednak wyniki innych badań nie potwierdziły, by stosowanie w okresie okołokoncepcyjnym preparatów wielowitaminowych z kwasem foliowym miało wpływ na częstość występowania obu typów rozszczepów twarzoczaszki [9, 12, 14, 15, 17, 39]. Czeskie nierandomizowane badanie kontrolowane dowiodło, że przyjmowanie pre86

paratów wielowitaminowych oraz bardzo dużych dawek kwasu foliowego (10 mg dziennie) zmniejsza znacznie ryzyko powtórnego wystąpienia rozszczepu wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia) w kolejnej ciąży [45]. Stosowanie preparatów wielowitaminowych zawierających kwas foliowy, przed poczęciem oraz w pierwszych tygodniach ciąży, może znacząco obniżać ryzyko wystąpienia wrodzonych wad układu moczowego u noworodków, a przede wszystkim wad powodujących zastój moczu [12, 14, 15, 25, 49]. W węgierskim badaniu kohortowym nie obserwowano znaczącej różnicy w częstości występowania wrodzonych wad układu moczowego pomiędzy potomstwem kobiet przyjmujących wielowitaminowy preparat z 0,8 mg kwasu foliowego a potomstwem kobiet, które go nie stosowały. Jednak w kohorcie suplementowanej stwierdzono znacznie mniejsze ryzyko wystąpienia u noworodków wrodzonych wad powodujących zastój moczu, a zwłaszcza zarośnięcia lub zwężenia połączenia miedniczkowo-moczowodowego [9]. Niektóre badania epidemiologiczne sugerowały, że suplementacja wielowitaminowymi preparatami z kwasem foliowym, rozpoczęta w okresie przedkoncepcyjnym i kontynuowana w pierwszych tygodniach ciąży, może zapobiegać wrodzonym zniekształceniom zmniejszającym kończyn [49, 52]. W badaniu klinicznokontrolnym z Kalifornii (USA) także obserwowano mniejszą częstość występowania tych wad wśród potomstwa kobiet przyjmujących preparaty wielowitaminowe, ale zależność ta nie była już tak istotna [41]. Chińskie badanie kohortowe dowiodło, że stosowanie w okresie okołokoncepcyjnym kwasu foliowego w dawce 0,4 mg dziennie może obniżyć ryzyko urodzenia dziecka z zarośnięciem odbytu o połowę [34]. Podobny wpływ na częstość występowania tej wady obserwowano w węgierskim badaniu kliniczno-kontrolnym w przypadku przyjmowania przez kobiety dużych dobowych dawek kwasu foliowego (3-9 mg, głównie 6 mg) w drugim miesiącu ciąży [15]. Łączna analiza danych z dwóch węgierskich badań interwencyjnych, randomizowanego i kohortowego, wykazała skuteczność okołokoncepcyjnej suplementacji wielowitaminowymi preparatami zawierającymi 0,8 mg kwasu foliowego w stosunku do wrodzonego przerostowego zwężenia oddźwiernika [15]. Badanie kliniczno-kontrolne z Atlanty (USA) sugerowało, że stosowanie preparatów wielowitaminowych przed zapłodnieniem i w pierwszym trymestrze ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia u potomstwa przepukliny pępowinowej [4]. W węgierskim badaniu kliniczno-kontrolnym obserwowano, że przyjmowanie w pierwszych tygodniach ciąży kwasu foliowego w dużych dawkach (3-9 mg dziennie) może mieć wpływ na obniżenie ryzyka urodzenia dziecka ze spodziectwem, polidaktylią lub syndaktylią oraz mnogimi wadami rozwojowymi [15]. Jednak w badaniach interwencyjnych (randomizowanym i kohortowym) nie stwierdzono spadku częstości występowania tych wad po zastosowaniu w okresie okołokoncepcyjnym suplementacji wielowitaminowymi preparatami z 0,8 mg kwasu foliowego [9, 11, 14, 15]. Nie stwierdzono także, by stosowanie preparatów wielowitaminowych w okresie przedkoncepcyjnym i w pierwszych tygodniach ciąży zapobiegało wystąpieniu u noworodków wrodzonego wodogłowia [9, 49], bezocza i małoocza [38] oraz zespołu Downa

Tabela 2. Wpływ suplementacji kwasem foliowym lub preparatami wielowitaminowymi na obniżenie ryzyka występowania niektórych wrodzonych wad rozwojowych – przegląd wybranych badań Autor

Kraj

Lata

Metoda badania

Rodzaj suplementacji

Okres suplementacji

Obniżenie ryzyka 79%# , 41%§

Wady cewy nerwowej Berry i wsp. (1999) [1]

Chiny

1993-1995

kohortowe

KF (0,4 mg)

(–1 6 +3)

Czeizel (1998) [12]

Węgry

1984-1991

randomizowane, kontrolowane

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

94%

Czeizel i wsp. (2004) [9]

Węgry

1993-1996

kohortowe

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

89%

Czeizel (2004) [15]

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

92% 32%; ns

Milunsky i wsp. (1989) [30] MRC (1991) [32] Mulinare i wsp. (1988) [33] Nevin i Seller (1990) [35] Shaw i wsp. (1995) [42] Smithells i wsp. (1989) [43] Werler i wsp. (1993) [50]

USA (Massachusetts)

1984-1987

kohortowe

PW (z 0,1-1,0 mg KF)

(+1 6 +2)

73%

Australia, Francja, Izrael, Kanada, Węgry, Wielka Brytania, Związek Radziecki

1983-1991

randomizowane, kontrolowane

KF (4 mg)

(–1 6 +3)

72%*

USA (Atlanta)

1968-1980

kliniczno-kontrolne

PW

(–3 6 +3)

60%

Wielka Brytania (Irlandia Północna)

1976-1989

kohortowe

PW (z 0,36 mg KF)

(–1 6 +2)

84%*

USA (Kalifornia)

1989-1991

kliniczno-kontrolne

PW

(–3) (+1 6 +3)

35% 40%

Wielka Brytania (Yorkshire)

1977-1987

kohortowe

PW (z 0,36 mg KF)

(–1 6 +2)

88%*

USA (Boston, Filadelfia) i Kanada (Toronto)

1988-1991

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +1)

60%

PW

(– n 6 +3)

33% 48%

Goh i wsp. (2006) [16]

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

metaanaliza

Wady serca USA (Atlanta)

1968-1980

kliniczno-kontrolne

PW

(–3 6 +3)

O: 24% (54%1, 39%2)

Czeizel (1998) [12]

Węgry

1984-1991

randomizowane, kontrolowane

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

O: 58% (71%1 i 2)

Czeizel i wsp. (2004) [9]

Węgry

1993-1996

kohortowe

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

O: 40% (74%2)

Czeizel (2004) [15]

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

43% 19%; 25%

USA (Kalifornia)

1987-1988

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +2)

47%1

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

PW

(– n 6 +3)

22% 39%

Botto i wsp. (2000) [3]

Shaw i wsp. (1995) [41] Goh i wsp. (2006) [16]

metaanaliza

Rozszczep wargi z lub bez rozszczepu podniebienia USA (Atlanta)

1968-1980

kliniczno-kontrolne

PW

(–3 6 +3) lub (+1 6 +3)

48%

Brazylia (Sao Paulo)

1991-1992

kliniczno-kontrolne

PW

(+1 6 +4)

42%

USA (Kalifornia)

1987-1989

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +2)

50%

Czechy

1976-1980

kohortowe

PW + KF (10 mg)

(–2 6 +3)

65%*

van Rooij i wsp. (2004) [48]

Holandia

1998-2000

kliniczno-kontrolne

KF lub PW

(–1 6 +2)

47%

Wilcox i wsp. (2007) [51]

Norwegia

1996-2001

kliniczno-kontrolne

KF ($ 0,4 mg)

(–1 6 +2)

39%

PW

(– n 6 +3)

37% ns ns 50%; ns

Itikala i wsp. (2001) [21] Loffredo i wsp. (2001) [26] Shaw i wsp. (1995) [40] Tolarova i Harris (1995) [45]

Goh i wsp. (2006) [16]

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

metaanaliza

Rozszczep podniebienia Czeizel (2004) [15] Loffredo i wsp. (2001) [26] Werler i wsp. (1999) [49] Goh i wsp. (2006) [16]

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

Brazylia (Sao Paulo)

1991-1992

kliniczno-kontrolne

PW

(+1 6 +4)

40%

USA (Boston, Filadelfia) i Kanada (Toronto)

1993-1996

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +4)

60%

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

PW

(– n 6 +3)

24% ns

metaanaliza

cd. tab. 2 Autor

Kraj

Lata

Metoda badania

Rodzaj suplementacji

Okres suplementacji

Obniżenie ryzyka

Wady układu moczowego Czeizel (1998) [12]

Węgry

1984-1991

randomizowane, kontrolowane

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

O: 79% (88%3 i 4)

Czeizel i wsp. (2004) [9]

Węgry

1993-1996

kohortowe

PW (z 0,8 mg KF)

(–1 6 +3)

81%5

Czeizel (2004) [15]

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

81%3 ns3; ns3

Li i wsp. (1995) [25]

USA (Waszyngton)

1990-1991

kliniczno-kontrolne

PW

(– n 6 +n)

O: 83% (88%6)

USA (Boston, Filadelfia) i Kanada (Toronto)

1993-1996

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +4)

40%

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

PW

(– n 6 +3)

52% ns

Werler i wsp. (1999) [49] Goh i wsp. (2006) [16]

metaanaliza

Zniekształcenia zmniejszające kończyn Shaw i wsp. (1995) [41]

USA (Kalifornia)

1987-1988

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +2)

30%

Werler i wsp. (1999) [49]

USA (Boston, Filadelfia) i Kanada (Toronto)

1993-1996

kliniczno-kontrolne

PW

(–1 6 +3)

70%

USA (Atlanta)

1968-1980

kliniczno-kontrolne

PW

(–3 6+3)

53%

PW

(– n 6 +3)

52% 43%

Yang i wsp. (1997) [52] Goh i wsp. (2006) [16]

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

metaanaliza

Zarośnięcie odbytu Myers i wsp. (2001) [34] Czeizel (2004) [15]

Chiny

1993-1995

kohortowe

KF (0,4 mg)

(–1 6 +3)

50%

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

ns ns; 61%

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

80% ns; ns

USA (Atlanta)

1968-1980

PW

(–3 6 +3)

60%

PW

(– n 6 +3)

63% ns

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

ns 32%; 22%

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

ns 38%; ns

PW (z 0,8 mg KF) KF (3-9 mg)

(–1 6 +3) (+1); (+2)

ns 36%; 25%

Przerostowe zwężenie oddźwiernika Czeizel (2004) [15]

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

Przepuklina pępowinowa Botto i wsp. (2002) [4]

kliniczno-kontrolne Wodogłowie

Goh i wsp. (2006) [16]

kliniczno-kontrolne kohortowe i randomizowane

metaanaliza

Spodziectwo Czeizel (2004) [15]

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

Węgry

1984-1991 + 1993-1996 1980-1996

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

Polidaktylia/syndaktylia Czeizel (2004) [15]

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

Mnogie wady rozwojowe Czeizel (2004) [15]

randomizowane + kohortowe (łącznie) kliniczno-kontrolne

PW – preparat wielowitaminowy; KW – kwas foliowy; O – ogółem 1 wady stożka i pnia naczyniowego serca; 2 ubytek przegrody międzykomorowej serca; 3 wady powodujące zastój moczu; 4 agenezja nerek; 5 zarośnięcie lub zwężenie połączenia miedniczkowo-moczowodowego; 6 wodonercze; *dotyczy ryzyka ponownego wystąpienia wady w następnej ciąży; #obszary o wysokiej częstości występowania wad cewy nerwowej (5-6 na 1000 urodzeń); §obszary o niskiej częstości występowania wad cewy nerwowej (ok. 1 na 1000 urodzeń) (–1 6 +1) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca przed zapłodnieniem do końca 1. miesiąca ciąży (–1 6 +2) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca przed zapłodnieniem do końca 2. miesiąca ciąży (–1 6 +3) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca przed zapłodnieniem do końca 3. miesiąca ciąży (–1 6 +4) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca przed zapłodnieniem do końca 4. miesiąca ciąży (–2 6 +3) – suplementacja w okresie od 2 miesięcy przed zapłodnieniem do końca 3. miesiąca ciąży (–3 6 +3) – suplementacja w okresie od 3 miesięcy przed zapłodnieniem do końca 3. miesiąca ciąży (+1 6 +2) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca ciąży do końca 2. miesiąca ciąży (+1 6 +3) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca ciąży do końca 3. miesiąca ciąży

(+1 6 +4) – suplementacja w okresie od 1 miesiąca ciąży do końca 4. miesiąca ciąży (– n 6 +3) – suplementacja w okresie przed zapłodnieniem do końca 3. miesiąca ciąży (– n 6 +n) – suplementacja w okresie przed zapłodnieniem i w czasie ciąży (–3) – suplementacja w okresie 3 miesięcy przed zapłodnieniem (+1) – suplementacja w 1. miesiącu ciąży (+2) – suplementacja w 2. miesiącu ciąży ns – nieistotne statystycznie

[5, 9, 11] i innych trisomii autosomów (zespołu Edwardsa i Patau) [5]. W niektórych badaniach, np. węgierskich badaniach interwencyjnych, mała liczba przypadków niektórych wad (np. zniekształceń zmniejszających kończyn, rozszczepów twarzoczaszki, wodogłowia), mogła utrudniać przeprowadzenie analizy statystycznej, która pozwalałaby na potwierdzenie lub wykluczenie wpływu suplementacji preparatami wielowitaminowymi na częstość ich występowania. W 2006 roku została opublikowana metaanaliza obejmująca 27 badań kliniczno-kontrolnych, 4 randomizowane badania kontrolowane oraz 10 badań kohortowych, w których oceniano skuteczność okołokoncepcyjnej suplementacji preparatami wielowitaminowymi w profilaktyce wrodzonych wad rozwojowych. Wyniki metaanalizy potwierdziły zgodnie, że przyjmowanie przez kobiety, przed zapłodnieniem i w pierwszym trymestrze ciąży, preparatów wielowitaminowych zawierających kwas foliowy zmniejsza ryzyko wystąpienia u potomstwa wrodzonych wad cewy nerwowej, serca oraz kończyn. W przypadku wrodzonego wodogłowia, rozszczepu wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia), rozszczepu podniebienia oraz wad układu moczowego wykazano również wpływ ochronny suplementacji, ale tylko w badaniach kliniczno-kontrolnych. Nie stwierdzono natomiast, by stosowanie wielowitaminowych preparatów z kwasem foliowym wpływało na zmniejszenie ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa, przerostowym zwężeniem oddźwiernika, niezstąpieniem jąder oraz spodziectwem [16]. W ostatnim czasie prowadzona jest dyskusja, czy w profilaktyce wrodzonych wad rozwojowych lepsze jest stosowanie preparatów zawierających wyłącznie kwas foliowy czy też preparatów wielowitaminowych z nim w składzie oraz czy podawanie tzw. farmakologicznych dawek kwasu foliowego (np. 5 mg dziennie) może być bardziej skuteczne niż przyjmowanie go w tzw. dawkach profilaktycznych (