PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMALAR. Prof. Dr. Meltem Aylı

PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMALAR Prof. Dr. Meltem Aylı

Erişkin hastalardaki NHL tiplerinin görülme sıklığı Mantle hüc. Mantle cell (6%) L. Periferik T hücreli Nadir görülen subtipler İndolent lenfomalar

Kompozit lenf.

Diffüz büyük B hücr. Blood. 2006 Jan 1;107(1):265-76

WHO Sınıflamasına Göre Lenfoid Neoplaziler Prekürsör B ve T Neoplaziler

Periferik(Matür) T Hücreli Neoplaziler

- Prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma - Prekürsör T lenfoblastik lösemi/lenfoma

- T hücreli prolenfositik lösemi - T büyük granüler hücreli lenfoma/ lösemi - Agresif NK hücreli lösemi - Nazal NK/T hücreli lenfoma - Blastik NK hücreli lenfoma - Mycosis fungoides/Sezary sendromu

Matür B Hücreli Neoplaziler - Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma - B hücreli prolenfositik lösemi - Hairy cell lösemi - Lenfoplazmositoid lenfoma/Waldeström MG - Splenik marjinal zon lenfoma - Ekstranodal marjinal zon B lenfoma, MALT tipi - Nodal marjinal zon B lenfoma - Folliküler lenfoma - Mantle hücreli lenfoma - Plazma hücreli neoplazmalar Plazma hücreli myeloma Soliter plazmasitom (kemikte ya da kemik dışında) Monoklonal immünoglobulin depolanma hastalıkları (primer amiloidoz; monoklonal hafif ve ağır zincir depolanma hastalıkları) Osteosklerotik myeloma

- Diffüz büyük B hücreli lenfoma Mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma İntravasküler büyük B hücreli lenfoma Primer effüzyon lenfoması

- Burkitt lenfoma/lösemi - Lenfomatoid granülomatozis

(ve varyantları= Pagetoid retikülozis, folliküler müsinozis ve granülomatöz “slack” skin)

- Subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma - Hepatosplenik gd T hücreli lenfoma - Enteropati ile asosiye T hücreli lenfoma - Angioimmünoblastik T hücreli lenfoma - Anaplastik büyük hücreli lenfoma, sistemik tip - Cildin CD30+ T hücreli lenfoproliferatif hastalıkları (Anaplastik büyük hücreli lenfoma, kutanöz tip, lenfomatoid papülozis ve sınırda tipler)

- Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma - Periferik T hücreli lenfoma, spesifiye edilemeyen

Hodgkin Lenfoma - Nodüler lenfosit predominant HL - Klasik HL Nodüler sklerozan Mikst sellüler Lenfositten zengin Lenfositten yoksun

Overview of T-cell and NK-cell differentiation and the putative histogenetic derivation of the major subtypes of mature T- and NK-cell neoplasms

Hematology 2008;2008:491-506

Lösemik tip PTHL’lar: T-hücreli prolenfositik lösemi  T hücreli büyük granuler lenfositik lösemi  NK-hücreli lösemi  Erişkin T-hücreli lenfoma/lösemi (HTLV-1) 

T-hücreli prolenfositik lösemi

Hematology 2008;2008:491-506

T-hücreli prolenfositik lösemi Periferik kanda ve Kemik iliğinde diffüz interstisiel infiltrasyon  Erkek>Kadın  50-60 yaş 

T-cell prolymphocytic leukemia.

Khot A, Dearden C. Department of Hemato-Oncology, Royal Marsden Hospital, London, UK. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Mar;9(3):365-71.

WBC ≥100.000  splenomegali  lenfadenopati  hepatomegali  cilt veya mukoza tutulumu  14. kr. anomalileri (14q32) 

%75 %73 %53 %40 %27 % 75

T-hücreli prolenfositik lösemi Agresif seyirli  Standart Kt. rejimleri ile toplam yaşam süresi 10 years, 44 progressed to acute ATL, and 63 patients died. The estimated 5-, 10-, and 15-year survival rates were 47.2%, 25.4%, and 14.1%, respectively, with no plateau in the survival curve. Although most patients were treated with watchful-waiting, 12 patients treated with chemotherapy………... The prognosis of indolent ATL in this study was poorer than expected. These findings suggest that even "indolent" ATL patients should be carefully observed in clinical practice. Further studies should be required to develop treatments for indolent ATL.

Nodal tip PTHL’lar: Periferik T-hücreli lenfoma-spesifiye edilemeyen  Anjioimmünoblastik T-hücreli lenfoma  Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK+  Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK

Nodal Periferik T-hücreli Lenfomalar:

Periferik T-hücreli lenfoma-spesifiye edilemeyen Tüm PTHL’ların en sık görülen tipi  İleri yaş (6-7. dekad)  İleri evre 

Özgün klinik, biolojik, morfolojik ve sitogenetik özellikleri yok.  Yaygın lenfadenopati, ekstranodal tutulum  B semptomları, kaşıntı, eozinofili, hemofagositik sendrom  Agresif seyirli 

5 yıllık TY % 20-30.

Overall survival of the patients with PTCL-NOS who were treated with or without an anthracycline-based induction therapy. J Clin Oncol. 2008;26:4124–4130.15

Anjiyoimmünoblastik T hücreli Lenfomalar:

    

  

PTHL’ların %20’si İleri yaş, %80’i ileri evre EBV ile birlikteliği sık Yaygın LAP, ateş,artralji,cilt dök., kilo kaybı Ekstranodal tutulum Poliklonal hipergamaglobulinemi,Coombs+ HA RF + ANA + % 90 kr. ano. (tri. 3,5,21, X artışı ve 6q kaybı)

KR % 50–70 , erken rel. ve infek. bağlı ölümlerle 5 yıl. TY %10–30

Overall survivalof the patients with angioimmunoblastic type who were treated with or without an anthracycline-based induction therapy

Anaplastik büyük hücreli lenfomalar:

Tüm PTHL’ların yaklaşık %10-12’sini  İleri evre  Büyük LAP, ekstranodal tutulum (cilt, kemik, yd.)  Sistemik bulgular (özellikle ateş) 

%55-85 olguda ALK geninde (2p23 ) oluşan translokasyonlara bağlı olarak kimerik bir füzyon proteini  t (2;5) (NPM-ALK)  Prognozu olumlu yönde etkiliyor. 

5 yıllık TY ALK+ % 70

5 yıllık TY ALK- % 49

ABHL ALK+ pediatrik yaş grubunda veya 30 yaş civarında  performansı iyi, LDH düzeyleri yüksek  IPI skorları ALK negatif gruba oranla daha düşük  Kİ tutulumu sık olan gruptur. 

ABHL ALK 

  

Daha yaşlı grupta Morfolojik olarak ALK+ ABHL olgularından ayırdedilmesi zor IPI daha yüksek Ekstranodal tutulum daha az Agresif seyirli

ALK+ Anaplastik büyük hücreli lenfoma  Tedavi: St. kkt protokolleri

IPI’e göre iyi prognostik grupta 5 yıllık TY %94



Relaps/ refrakter olgularda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli

Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK-

Bu grup hastalar için belirlenmiş ideal bir tedavi modalitesi henüz mevcut değildir.  Uygun hastalar için otolog kök hücre nakli desteğinde yüksek doz kemoterapi bir seçenek olabilir. Blood. 2008;111:5496–5504 

5 yıl. TY % 20-30.

PTCL-_NOS

5 yıl. TY %10–30

AİTL

5 yıllık TY ALK+ % 70 5 yıllık TY ALK- % 49

J Clin Oncol. 2008;26:4124–4130.15

PTHL’larda tedavi arayışları:

CHOP plus etoposide and gemcitabine (CHOPEG) as front-line chemotherapy for patients with peripheral T cell lymphomas. Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Jul;58(1):35-9.

CHOP+ Alemtuzumab Çalışmaları:

CHOP+ biyolojik ajanlar:

Phase II trial of denileukin diftitox for relapsed/refractory T-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2007 Feb;136(3):439-47.

Toplam yanıt %48

Phase II study of denileukin diftitox (Ontak®) with CHOP chemotherapy in patients with newly diagnosed aggressive T-cell lymphomas, the CONCEPT Trial: interim analysis . Blood. 2006;108. Abstract #2461.

Toplam yanıt %90

Yüksek doz KT + OKHN GEL-TAMO GEL-TAMO-CR1 BSBMT/ABMTRR FİNLAND İTALYA GELA GELCAB EBMT NORDİC

Haematologica. 2003;88:1372–1377 Ann Oncol. 2007;18:652–657 Bone Marrow Transplant. 2007;40:443–450 Bone Marrow Transplant. 2004;33:405–410 Leukemia. 2006;20:1533–1538. J Clin Oncol. 2004;22:2826–2834 Ann Oncol. 2008;19:958–963. J Clin Oncol. 2008;26:218–224 Blood. 2006;108. Abstract 401.

AİTL ve ALK-ALCL’larda 1.TR’ da YDK+OKHN ile TYS avantajı elde edilebilir.  Diğer gruplarda YDK+OKHN’nin ilk tedavi seçeneği olarak rutin kullanımını desteklememektedir  Relaps PTHL’ın %35-40’ında YDK+OKHN ile TYS avantajı elde edilebilir.  Bu verilerin kanıt düzeyinin artması için daha büyük ,randomize, prospektif ve alt grup sınıflamaları yapılmış çalışmalar gereklidir. 

AİTL’da 1. tam remisyonda YDK+OKHN ile  3 yıllık TY % 67  5 yıllık TY % 60

Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Dec;68(3):264-71. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Iannitto E, Ferreri AJ, Minardi V, Tripodo C, Kreipe HH. Division of Hematology, High Dose Therapy Unit, Policlinico Paolo Giaccone, Palermo, Italy.

…... Patients with AITL have a poor prognosis with conventional treatment, with a median overall survival of less than 3 years. ……. Patients achieving a good clinical response seem beneficiate from a consolidation with high-dose therapy and autologous stem cell transplantatio Constitutional symptoms and autoimmune phenomena, and some times also the neoplastic masses may respond to immunosuppressive or immunomodulatory agents such as thalidomide.

YDK+ AKHN

Abstract 2284 ASH 2009 To evaluate the role of autologous and allogeneic SCT in the treatment of PTCLs, Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation conducted a multicenter retrospective survey in Japan and Korea.

After excluding patients with adult T-cell leukemia/lymphoma and NK-cell tumors, patient data were newly collected from 330 patients who underwent SCT between 9/1991 and 12/2008 (196 autologous and 134 allogeneic including……159 (48%) patients with PTCL-US, 63 (19%) with angioimmunoblastic T-cell lymphoma, 47(14%) with anaplastic large cell lymphoma (23 ALK-neg, 14 ALK-pos. and 10 unknown 12 (4%) with enteropathy-associated T-cell lymphoma, and others.

.... Conclusions: Despite a worse disease status at transplant in the allo-group, the overall survival was comparable to that in the auto-group. This supports the notion that early allogeneic SCT is a valuable treatment option for PTCLs, although a large-scale randomized trial to identify a suitable upfront-transplant type for chemosensitive patients with PTCLs is warranted.

Yeni tedavi yaklaşımları: Pralatreksat*  Desipeptid  Zanolimumab  Siplizumab  SGN-30  MDX-60  Bortezomib  Lenalidomide  Foradesine 

Br J Haematol. 2007 Nov;139(3):425-8

Blood. 2004;103:4636–4643. Blood. 2007;110. Abstract #3409. Blood. 2005;106. Abstract #3353 Blood. 2004;104. Abstract #MDX-60 J Clin Oncol. 2007;25:2764–2769. Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4. Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4.

Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4.

PTHL’larda monoklonal antikorlar

Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4357-64. Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies. O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, ……..

Am J Health Syst Pharm. 2009 Nov 1;66(21):1890. FDA approves pralatrexate for treatment of rare lymphoma. Thompson CA

*Antrasikline yanıt vermiş relaps ve refrakter ALK+ ALCL’lı genç hastalarda

Ekstranodal tip PTHL’lar: Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma-nazal tip  Enteropati tip T-hücreli lenfoma  Hepatosplenik T-hücreli lenfoma  Subkutan pannikülit benzeri T-hücreli lenfoma 

Ekstranodal lenfomalar:

Extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma: elucidating clinical prognostic factors for risk-based stratification of therapy. Eur J Cancer. 2005 Jul;41(10):1402-8.

Güney Amerika ve Asya’da sık  Erişkin yaş, E>K.  Genellikle burun bölgesini,damak, paranazal sinüsleri, yüzün orta hat yapılarını  Bazen ekstranazal tutulum( deri, testis, GİS, ve yumuşak dokular)  EN olgularda hemofagositik sendrom  Patogenezde EBV enfeksiyonu önemli 



Lokalize hastalıkta radyoterapi ile antrasiklin bazlı kombine kt etkinliği arasında fark yok. ( 5 yıllık OS %66 ya karşı %76) J Clin Oncol. 2006;24:181–189

Ekstranazal (sistemik) yayılımda 5 yıllık OS % 9 J Clin Oncol. 2008;26:4124–4130

Enteropati tip T-hücreli lenfoma Çölyak hastalığı zemininde gelişir.  Genellikle Jejunum daha az sıklıkla ileumu tutar.  Çölyak H. bulguların üstüne eklenen ciddi kilo kaybı, malnutrüsyon, B semptomları,ishal, kusma, karın ağrıları ortaya çıkar.  Barsak perforasyonları ve tıkanmaları sıklığı % 42  Karaciğer, dalak, akciğer cilt ve kemik iliğine yayılımı sıktır.  Sıklıkla antigliadin veya endomysium antikorları ile HLADQA1 veya DQB1 HLA fenotipi bulunur.  Nadiren Çölyak hastalığı olmadan ETL gelişebilir. 

Tüm intestinal lenfomalar içinde prognozu en kötü olan lenfoma tipidir.  Kombine kemoterapi rejmleri ile 5 yıllık TY % 20 civarında bildirilmiştir. 

Tüm PTHL’ların %5’inden azı  Genç erişkinlerde  Bazı olgular organ transplantasyonu sonrası immün baskılanma ile eş zamanlı 

Lenfadenopati olmaksızın hepatosplenomegali ile ortaya çıkar.  Trombositopeni sabit bir bulgudur.  B semptomları sıklığı % 50  Agresif seyirli  Tedavi ? 

Hiper-CVAD Am.J Hematol. 2008 Apr;83(4):330-3  İnfliximab Expert Opin Biol Ther. 2007 Dec;7(12):1869-80  İnterferon-∞ Leuk Lymphoma. 2008 Jul;49(7):1420-3.  Alemtuzumab+Kladribin Ann Oncol. 2008 

May;19(5):1025-6



Pentostatin

Haematologica. 2005 Mar;90(3):ECR14.

TEŞEKKÜRLER.