Olgu- SY, 53 yaşında erkek

Olgu- SY, 53 yaşında erkek  Kardiyomyopati , hepatosplenomegali  Serum ve idrarda serbest lambda hafif zincir pozitif  Klinik tanı amiloidoz  Kolon biyopsisinde amiloid pozitif,  Kemik iliği ve böbrek biyopsisinde amiloid

saptanmamış (2 ayrı merkezde).  Sistemik amiloidoz?  Primer amiloidoz

 İngilterede ulusal amiloid merkezinde AL amiloidoz

olarak tanımlanmış.

Primer Amiloidoz

Tülay Tecimer

Plazma Hücreli Neoplaziler  Anlamı belirlenemeyen monoklonal

gamopati(MGUS)  Plazma hücreli miyelom  Plazmasitom  İmmünglobülin depo hastalıkları  Primer amiloidoz

 Sistemik hafif ve ağır zincir depo hastalıkları

 Sklerotik miyelom (POEMS sendromu)

İmmünglobülin depo hastalıkları  Primer amiloidoz  Sistemik hafif ve ağır zincir depo hastalıkları

Büyük tümör kitleleri ortaya çıkmadan dokularda immünglobülin moleküllerinin depolanması görülür. Bu hastalarda tanı anında tipik olarak aşikar miyelom ya da lenfoplazmasitik lenfoma yoktur.

Primer amiloidoz -Anormal hafif zincir ya da fragmanının sekresyonuna bağlı, -farklı organlarda, -hücre dışı alanda, -AL tipi amiloid birikimi

Primer amiloidoz  Plazma hücreli neoplazmlar (sıklıkla MGUS) ya da nadir olarak lenfoplazmasitik neoplazmlara bağlı,  Sistemik amiloidozun en sık nedeni,  İnsidansı Hodgkin lenfoma ya da kronik miyeloid lösemiye benzer (5-12/milyon/yıl) Hematol Oncol Clin North Am 13:1211-20,1999

Primer amiloidoz  Ortalama yaş 64 (olguların %95’i 40 yaş üstü)  %65-70 erkek  Olguların yaklaşık %20’sinde multip miyelom  Subkütan yağ doku, böbrekler, kalp, karaciğer,

gastrointestinal sistem, periferik sinirler, kemik iliğinde amiloid birikimi görülür.

Primer amiloidoz  Bulgular sıklıkla belli belirsiz olup tanı zor konur.

 En sık ve erken bulgular  nefrotik sendrom düzeyinde proteinüri (+/- böbrek

fonksiyon bozukluğu)(olguların %28’i),  purpura (%15),  periferal nöropati (%17)  karpal tünel send.(%21)

 Diğer sık görülen bulgular,  hepatomegali (%25-30), konjestif kalp yetmezliği

(%17)

. In WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon IARC press: 2008

Primer amiloidoz-Lab.  Serum ve/veya idrar immün fiksasyonu ile primer

amiloidozlu hastaların %90’ında, serum serbest hafif zincir ölçümünün ilave edilmesi ile %99’unda M proteini saptanır.  kardiak magnetik rezonans,  serolojik kardiak biyomarkerlar pro- BNP(brain natriüretik peptit)

Primer amiloidoz-kimyasal özelliği  Tüm Hafif zincir ya da fragmentinin değişken (V)

NH2 ucu amiloidojeniktir.  Kongo kırmızısı ile polarize ışıkta çift kırınım saptanır.  Olguların %70’inde hafif zincir lambdadır.

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8. ed. Saunders Co 2010

AMİLOİDOZ-SINIFLANDIRMA Clinicopathologic Category

Associated Diseases

Major Fibril Protein Chemically Related Precursor Protein

SYSTEMIC (GENERALIZED) AMYLOIDOSIS  Immunocyte dyscrasias with amyloidosis (primary amyloidosis) 



Multiple myeloma and othermonoclonal plasma cell proliferations

Immunoglobulin light chains, chiefly type

Reactive systemic amyloidosis (secondary amyloidosis) 

Chronic inflammatory conditions

Hemodialysis-associated amyloidosis Chronic renal failure HEREDITARY AMYLOIDOSIS  Familial Mediterranean fever  Familial amyloidotic neuropathies(several types) SYSTEMIC SENILE AMYLOIDOSIS LOCALIZED AMYLOIDOSIS  Senile cerebral Alzheimer disease  Endocrine  Medullary carcinoma of thyroid  Type 2 diabetes  Islets of Langerhans  Isolated atrial amyloidosis 

AL

AA

Aβ2m AA ATTR ATTR Ab

SAA

β2-microglobulin SAA Transthyretin Transthyretin APP

A Cal AIAPP

Calcitonin Islet amyloid peptide

AANF

Atrial natriuretic factor

Primer amiloidoz-tanı  Amiloid ile ilişkili sistemik sendromlar  Kongo kırmızısı ile pozitif amiloid boyanması  Amiloid’in hafif zincir ile ilişkili olduğunun

belirlenmesi  Monoklonal plazma hücre proliferasyonunun belirlenmesi Mayo klinik ve uluslararası miyelom çalışma grubunun geliştirdiği bu 4 kriter tanı için gerekli.

Primer amiloidoz-tanı  Amiloid birikimi  En sık abdominal yağ dokusu ve/veya kemik iliği  Etkilenen organa ait doku örneği

 Plazma hücre diskrezisi  Kemik iliğinde plazma hücrelerinde lambda ya da

kappa hakimiyeti gösteren plazma hücreleri ya da serum veya idrarda monoklonal hafif zincir İmmünfiksasyon elektroforezi serum ve idrarda yapılmalı, çünki monoklonal hafif zincir, sıklıkla, protein elektroforezinde yakalanamayacak kadar düşüktür.

Primer amiloidoz-tanı  Serum serbest hafif zincir (FLC) assay,

“nephelometric immünoassay”, serum serbest hafif zincir açısından hassasiyeti immünfiksasyon elektroforezine göre 10 kat’tan fazladır.  FLC assay sadece tanı için değil hastalığın seyri ve tedaviye cevabını değerlendirmede kullanılır.  Normal serum kappa hafif zincir 3.3-19.4mg/L ve lambda hafif zincir 5.7-26.3mg/L k/λ:0.26-1.65 k/λ 1.65 klonal kappa hafif zincir üreten neoplazi

Primer amiloidoz-tanı  Serumda monoklonal hafif zincir belirlense de

kemik iliği biyopsisi plazma hücre yükünü saptamak ve altta yatan nedeni belirlemek için gereklidir. 

70 yaş üzeri bireylerin %5-10’unda, serum immünfiksasyon’da monoklonal bant (MGUS) tesadüfen yakalanır.

 Klinik tablo primer amiloidoz için atipik ise

amiloidozun familyal ve senil formlarını ekarte etmek, amiloidojenik proteini belirlemek için immünhistokimya, immünfloresan, immüngold elektronmikroskopi ve familyal amiloidoz için genetik testler kullanılır.

Primer amiloidoz-tanı  Amiloid fibrilleri için immünhistokimya (IHK);  Amiloid AL -Kappa/lambda –primer amiloidoz 

AL fibrilleri olguların %38’inde İHK ile belirlenir.

 Amiloid AA- sekonder amiloidoz  Transtretin (ATTR) familyal  Apolipoprotein A1 (Aapo A1) - familyal  Lizozim (Alys)

- familyal  Fibrinojen (Afib) –familyal  “wild” tip transtretin (ATTR) -senil amiloidoz IHK- olguların %92’sinde amiloid fibril tipini belirliyor. Schönland SO, Hegenbart U, Bochtler T, at. al.. Blood 119:488;2012.

Primer amiloidoz-tanı  Hafif zincir için immünfloresan boyalar

**En spesifik inceleme - lazer mikrodiseksiyon eşliğinde kitle spektrometri esasına dayalı proteomik analiz (referans merkezlerinde) Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009;114(24):4957-4959.

Primer amiloidoz-Morfoloji  Kemik iliği;  normal morfoloji ile yaygın amiloid

depolanması,  miyelom, nadiren lenfoplazmasitik lenfoma arasında değişebilir.

Primer amiloidoz-Morfoloji  Organlar;  Amiloid birikimi farklı organlarda gözlenebilir.

Primer amiloidoz  En sık belirlenen genetik anormallik trizomi 18    

(FISH), Diğer kromozomların trizomisi t(11;14)(q13;q32) del(13q14) 1q21

Primer amiloidoz-ayırıcı tanı  AL dışı amiloid birikimi  Amiloid P pozitif  Amiloid fibrilleri için immünhistokimya;  Hafif zincir için immünfloresan boyalar  Familyal amiloidoz için genetik inceleme  Monoklonal hafif ve ağır zincir depo

hastalıkları(Randall hastalığı)

Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları(Randall hastalığı)  Plazma hücreli neoplazmlar ya da nadir olarak

lenfoplazmasitik neoplazmlara bağlıdır.  Anormal hafif zincir, nadir olarak ağır zincir ya da her ikisi farklı organlarda birikir ve yetmezliğine neden olur.

Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları(Randall hastalığı)  Birikim homojen eozinofilik morfolojidedir.  Primer amiloidozun aksine amiloid beta-plated

tabakalanma oluşmaz ve Kongo kırmızısı ile polarize ışıkta çift kırınım saptanmaz.  Hastalık sıklıkla böbrek biyopsisinin floresan anti hafif zincir antikorlarla ve elektronmikroskopik incelenmesi ile saptanır.

Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları  Ortalama yaş 56 (33-79)  Multipl miyelom (olguların %65) ya da MGUS  K/E yaklaşık 1/1  Sıklıkla KC (%19), kalp (%21), sinirler (%8),

damarlar, bazen eklemler tutulur.  Hafif zincir birikimlerinin %80’i kappa’dır.

Amiloidoz  Dokuda görülerek tanımlanması gereken bir   



antitedir. Sadece klinik ve laboratuvar bulgularla tanı konulmaya çalışılırsa hata yapılabilir. Herediter amiloidozlu hastaların %3-10’unda monoklonal gamopati vardır. Monoklonal gamopatili primer amiloidoz açısından atipik olgularda amiloid fibril tipi yönünden inceleme yapılmalıdır. Klinik sendromlar, laboratuvar ve genetik testler ile amiloid birikimlerinde amiloid prekürsör proteinlerin belirlenmesi birlikte değerlendirilmelidir.

KATILIMINIZ VE KATKILARINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM