KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm 1.02 - Ekim 2013)

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Kronik Miyeloid Lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler Tanı ve Tedavi Kılavuzu ISBN:978-605-4334-60-5 Kılavuzu hazırlayanlar ve yayıncı sarf malzeme, ilaç seçimi ve ilaç dozları dâhil olmak üzere yapılan tüm tanı ve tedavi önerilerinin yayın tarihinde kabul edilen standartlara ve klinik uygulamaya uyumlu olmasına özen göstermiştir. Bununla birlikte yeni araştırma sonuçları ve yasal düzenlemeler klinik standartlar› sürekli olarak değiştirildiği için, ilaç prospektüslerinde yer alan doz önerileri, uyarılar ve kontrendikasyonların kontrol edilmesi gereklidir. Bu durum özellikle yeni ve az kullanılan ilaçlar için geçerlidir. Tüm ilaç tedavileri, taşıdığı riskler ve beklenen yarar ışığında, her bir hasta için bireysel olarak değerlendirilmelidir. Bu kılavuzun amacı güncel bilgilerin aktarılası olup, verilen bilgiler bireysel tanı ve tedavinin yerini tutmamaktadır. Öneri niteliğinde olan bilgiler, ilgili tüm tıbbi durumlar için geçerli değildir. Klinik pratikte uygulanacak olan işlemler, hastaların bireysel olarak değerlendirilmesi sonucunda belirlenmelidir. Tüm hakları saklıdır. Bu kitabın hiçbir bölümü Türk Hematoloji Derneği’nden yazılı izin alınmaksızın çoğaltılamaz, elektronik ortamda saklanamaz, elektronik ve fotografik olarak kopyalanamaz ve herhangi bir şekilde yayınlanamaz.

Dernek Adresi: Türk Ocağı Cad. No:17/6 Cağaloğlu - Eminönü - İstanbul Her türlü gönderim ve yazışmalar için adres: Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah. 613. Sok. No:8 Çankaya - ANKARA Tel : +90 312 4909897(pbx) Faks : +90 312 4909868 E-posta : [email protected] - [email protected]

ii

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

İÇİNDEKİLER Önsöz.....................................................................................................v THD Yönetim Kurulu...........................................................................vii Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları............................. viii Kısaltmalar............................................................................................x

I. BÖLÜM KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) Giriş....................................................................................................... 3 Tanı....................................................................................................... 3 Evre Tanımları...................................................................................... 4 Tedaviye Yanıt Tanımları...................................................................... 4 Moleküler Yanıt..................................................................................... 5 Tedavi Yanıtının İzlenmesi.................................................................... 5

EKLER Ek 1. KML risk skorlamaları.............................................................. 14 Sokal Risk Skoru.......................................................................... 14 Euro, Hasford risk puanlaması.................................................... 14 EUTO Risk skoru ......................................................................... 14 EK 2. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) KML Evre Tanımları.................... 15 Hızlanmış Evre (DSÖ 2008 kriterleri)........................................... 15 Blastik Evre (DSÖ 2008 kriterleri)................................................ 15 Yararlanılan Kaynaklar....................................................................... 16

II. BÖLÜM BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER Genel Tanısal Yaklaşım...................................................................... 22 Polisitemia Vera................................................................................. 23 Majör Kriterler.................................................................................... 23 Minör Kriterler.................................................................................... 23 Tedavi Yanıt Kriterleri......................................................................... 26 Esansiyel Trombositemi..................................................................... 27 ET için DSÖ 2008 Tanı Kriterleri.................................................. 27 Risk Değerlendirmesi.................................................................. 28

iii

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Tedavi............................................................................................ 28 Tedavi Yanıt Kriterleri................................................................... 29 Primer Miyelofibrozis (PMF).............................................................. 30 Primer Miyelofibrozis için DSÖ Tanı Kriterleri........................... 31 Majör Kriterler.............................................................................. 31 Minör Kriterler.............................................................................. 31 Tedavi.................................................................................................. 33 PMF’de Sitoredüktif Tedavi.......................................................... 33 PMF’de Anemi Tedavisi................................................................ 34 Splenektomi.................................................................................. 34 Radyoterapi................................................................................... 35 PMF’de allo-HKHN Endikasyonları............................................. 35 Ruksolitinib (INCB018424)........................................................... 35 EK-1.................................................................................................... 36 Yararlanılan Kaynaklar....................................................................... 37

TABLOLAR LİSTESİ 1. Birinci kuşak TKI (herhangi bir TKI) tedavisine yanıt tanımları............................................................... 7 2. İmatinibe yanıtsız durumunda ikinci kuşak tedaviye yanıt tanımları......................................................................................... 8 3. Kronik evre KML tedavisinde birinci, ikinci ve daha sonraki basamaklardaki tedavi önerileri.................................................. 10 4. Hızlanmış evre ve Blastik evre KML hastalarında tedavi önerileri.............................................................................. 11 5. İkinci kuşak TKİ seçimi................................................................ 12 6. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli endikasyonları..................................................................... 13 7. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli EBMT risk skoru.................................................................. 14 8. Polisitemia vera olgularında risk sınıflaması............................. 24 9. Polisitemia vera olgularında sitoredüktif tedavi seçenekleri.... 25 10. PV yanıt kriterleri.......................................................................... 26 11. ET yanıt kriterleri.......................................................................... 30 12. PMF’de DIPSS-plus risk değerlendirmesi.................................. 33

iv

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri, Türk Hematoloji Derneği olarak başlattığımız tanı ve tedavi kılavuzları ilk sürümleri üyelerimizin değerli çalışmaları ile 21-23 Mayıs 2010 tarihlerinde düzenlenen “Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma’da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı” ile hazırlanmıştır. Hematoloji alanında bilgiler sürekli güncellenmekte ve tedavi algoritmaları değişmektedir. Elinizde bulunan bu kitapçık da ilgili Bilimsel Alt Komite çabaları ile hazırlanmıştır. Bu kılavuzun hazırlanmasında ve güncellenmesinde yoğun emekleri olan değerli bilimsel alt komite başkan ve sekreterleri ile katkıda bulunan tüm meslektaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Bilimsel AltKomitelerimiz ihtiyaç duyduğunda bu kılavuzlar tekrar güncellenecektir. Hazırlanmış kılavuzlar arasında yer almayan diğer bazı hastalıklar ile ilişkili tanı ve tedavi kılavuzlarının hazırlama çalışmaları da Bilimsel Alt Komitelerimiz önderliğinde devam etmektedir. Yoğun emek ve zaman gerektiren bu kılavuzun da ülkemizdeki kanbilim hizmetinin günlük uygulamalarına ve genç meslektaşlarımızın eğitimine yararlı olması hepimizin ortak dileğidir. Saygılarımla Prof. Dr. Teoman Soysal THD Yönetim Kurulu Başkanı

v

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri, “Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma’da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı” 21-23 Mayıs 2010 tarihinde Bolu’da başarı ile gerçekleştirildi. Birincil amacı ülkemiz pratiğine yönelik bir rehber hazırlamak olan bu çalıştayın belirli aralıklarla güncellenmesi ve hematolojinin diğer alanları için de yapılması düşünülmektedir. 2010 çalıştayının ilk basamağı Marmaris’te “Hematolojik Onkolojide Güncelleme” programı ile yapıldı. Güncellenmiş bilgiler ile rehber oluşturmamız daha kolaylaşmış oldu. THD Bilimsel Alt Komitelerince yürütülecek olan çalıştay programı Lenfoma, Miyeloma, Akut Lösemiler, Kemik İliği Yetersizliği, Pediatri ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar-KML oturumları olarak düzenlendi . Çalıştayın amaçları arasında öncelikli olanı ülkemizde hematolojik onkolojik olgulara standart bir yaklaşım sağlamak, ayrıca eğitim görmekte olan genç arkadaşlarımızın eğitimine katkıda bulunmak, Sağlık/Sigorta otoritelerinin kullanabileceği bilimsel-gerçekçi ve uygulanabilir bir rehber oluşturmak, ve hazırlanan rehberle medikolegal sorunların çözümüne k atkıda bulunmaktır. Bu amaç doğrultusunda Marmaris’te güncelleme toplantısı ile başladığımız yolun sonunda THD Kılavuzlarının ilk baskısı oluştu ve klinik pratik kullanıma sunuldu. Son 3 yıldır, hematologların ve hematolojiyle ilgilenen tüm hekimlerin başucu kitabı haline gelen bu kılavuz, yazıldığı dönemdeki tıbbi literatür ile uyumluydu. Ancak, son 3 yıl içerisinde tıbbin tüm alanlarında olduğu gibi hematoloji ve altkomitemizin ilgi alanı olan KML/KMPH alanında da ciddi değişimler ve gelişmeler olmuştur. Bütün bunlara istinaden, THD’nin KML/KMPH kılavuzunun güncelleme gereği doğmuş ve sonuçta bu eser ortaya çıkmıştır. Kılavuzumuzun yazımında emeği geçen başta THD bilimsel alt komite başkan ve sekreterlerine,kılavuzun güncellenmesi için bizi motive eden ve değerli katkılarını esirgemeyen THD yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bu kılavuzun, üyesi olmaktan her zaman onur ve gurur duyduğumuz hematoloji camiasına, tüm meslektaşlarımıza ve hematolojiyle ilgilenen herkese katkıda bulunacağını umuyoruz.

vi

Prof. Dr. Güray Saydam THD KML/KMPH Bilimsel Alt Komite Başkanı

Uzm. Dr. Ahmet Emre Eşkazan THD KML/KMPH Bilimsel Alt Komite Sekreteri

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

THD Yönetim Kurulu (2011



Başkan : İkinci Başkan : Genel Sekreter : Araştırma Sekreteri : Sayman : Üyeler :

)

Teoman Soysal Hale Ören Muzaffer Demir İbrahim Haznedaroğlu Fahir Özkalemkaş Zahit Bolaman-Mehmet Sönmez

Kronik Miyelositer Lösemi Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi (2012-2014) Başkan : Güray Saydam Sekreter : Emre Eşkazan

Kronik Miyelositer Lösemi Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi (2008-2012) Başkan : Teoman Soysal Sekreterler : Sema Karakuş Burhan Turgut

vii

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

THD 2011 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI

Çalıştay Başkanı Levent Ündar

Çalıştay Başkan Yardımcısı Muzaffer Demir

Kronik Miyelositer Lösemi Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi (2008-2012) Başkan: Teoman Soysal Sekreterler: Sema Karakuş Burhan Turgut

Kronik Miyelositer Lösemi ve Kronik ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Çalışma Grubu Burhan Turgut Emre Eşkazan Hasan Sami Göksoy Muzaffer Demir Oral Nevruz Reyhan Diz Küçükkaya Sema Karakuş Teoman Soysal Uğur Özbek Yücel Tangün

THD Yönetim Kurulu (2009-2011)

viii

Başkan İkinci Başkan Genel Sekreter Araştırma Sekreteri Sayman Üyeler

: : : : : :

Muhit Özcan Hale Ören Mutlu Arat Muzaffer Demir Teoman Soysal Fahir Özkalemkaş-Mehmet Sönmez

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri, “Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma’da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı” 21-23 Mayıs 2010 tarihinde Bolu’da başarı ile gerçekleştirildi. Birincil amacı ülkemiz pratiğine yönelik bir rehber hazırlamak olan bu çalıştayın belirli aralıklarla güncellenmesi ve hematolojinin diğer alanları için de yapılması düşünülmektedir. 2010 çalıştayının ilk basamağı Marmaris’te “Hematolojik Onkolojide Güncelleme” programı ile yapıldı. Güncellenmiş bilgiler ile rehber oluşturmamız daha kolaylaşmış oldu. THD Bilimsel Alt Komitelerince yürütülecek olan çalıştay programı Lenfoma, Miyeloma, Akut Lösemiler, Kemik İliği Yetersizliği, Pediatri ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar-KML oturumları olarak düzenlendi. Çalıştayın amaçları arasında öncelikli olanı ülkemizde hematolojik onkolojik olgulara standart bir yaklaşım sağlamak, ayrıca eğitim görmekte olan genç arkadaşlarımızın eğitimine katkıda bulunmak, Sağlık/Sigorta otoritelerinin kullanabileceği bilimsel-gerçekçi ve uygulanabilir bir rehber oluşturmak, ve hazırlanan rehberle medikolegal sorunların çözümüne katkıda bulunmaktır. Bu amaç doğrultusunda Marmaris’te güncelleme toplantısı ile başladığımız yolun sonunda bu eseri yarattık. Akut lösemiler, lenfoma, miyeloma, kronik miyeloproliferatif hastalıklar, kemik iliği yetersizliği ve kemik iliği nakli alt komiteleri erişkin ve pediatrik tanı ve tedavi rehber taslağını oluşturduktan sonra taslaklar bir ay süre ile web sayfamızda eleştiri ve düzeltmeler için kaldı. Daha sonrasında yeniden gözden geçirilip, basım aşamasına geldi. Bu aşamada Türkçe dil düzenlemelerinde yardımcı olan değerli hocamız Prof. Dr. Yücel Tangün’e teşekkürlerimizi bir borç biliriz. Kılavuzumuzun yazımında emeği geçen başta THD bilimsel alt komite başkan ve sekreterlerine, tüm çalıştay katılımcılarına ve bu çalıştayın “gerçekleşmesinde her türlü destekleri için” THD yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bir sonraki kılavuz yenileme ve çalıştay toplantımızda görüşmek dileğiyle...

Prof. Dr. Muzaffer Demir Çalıştay Başkan Yardımcısı

Prof. Dr. Levent Ündar Çalıştay Başkanı

ix

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

KISALTMALAR Allo-HHT : Allogeneik Hematopoietik Hücre Transplantasyonu

x

DSÖ

: Dünya Sağlık Örgütü

ET

: Esansiyel Trombositemi

FISH

: Fluorescence in Situ Hybridization

HLA

: İnsan Lökosit Antijenleri

HU

: Hidroksiüre

INF

: İnterferon

Kİ

: Kemik İliği

KML

: Kronik Miyeloid Lösemi

MPN

: Miyeloproliferatif Neoplaziler

Ph

: Philadelphia Kromozomu

PMF

: Primer Miyelofibrozis

KSY

: Kısmi Sitogenetik Yanıt

PV

: Polisitemia Vera

QPCR

: Quantitive Polimeraz Zincir Reaksiyonu

RT-PCR

: Real Time Polimeraz Zincir Reaksiyonu

SY

: Sitogenetik Yanıt

THY

: Tam Hematolojik Yanıt

TKI

: Tirozin Kinaz İnhibitörleri

TMY

: Tam Moleküler Yanıt

TSY

: Tam Sitogenetik Yanıt

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

I.

BÖLÜM

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

2

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) GİRİŞ Miyeloid öncül hücrelerin anormal klonal çoğalması ile kendini gösteren bir kök hücre hastalığı olup, erişkin lösemilerinin % 15’ini oluşturur. İnsidansı 1-2/100.000’dir. Erkeklerde daha sık (E/K:1.3/1) görülür ve 40-60 yaş arasında görülme sıklığı artar. KML’de t(9:22) sonucu 22. kromozomun 11q bandındaki BCR geni ile 9. kromozomun q34 bandına yerleşik ABL geninin 22. kromozom (Ph kromozomu) üzerinde birleşmesi ile BCR-ABL1 füzyon geni oluşur ve bu genin ürünü olan p210 peptidi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Ph pozitif hücre klonunun çoğalmasına ve lökositoza neden olur. Hastalar hekime genellikle kronik evrede başvururlar. KML’nin 3 evresi vardır: 1. Kronik evre (% 85) 2. Hızlanmış (akselere) evre (% 10) 3. Blastik evre (% 5)

TANI Kronik evre KML hastasında ilk değerlendirmede: • Öykü, fizik muayene, tam kan sayımı, çevresel kan yaymasılökosit formülü, biyokimya • Kİ aspirasyon-biyopsisi (blast ve bazofillerin yüzdesi, konvansiyonel sitogenetik inceleme, gerektiğinde FISH) • Tanı aşamasında kemik iliğinden örnek alınamadığında konvansiyonel sitogenetik inceleme (ve gerektiğinde FISH incelemesi) çevresel kandan yapılabilir

Moleküler yanıtın izleminde kullanılan bazı yöntemlerde BCRABL1, başlangıç değeri ile karşılaştırıldığından başlangıçta çevresel kandan (BCR-ABL1) QPCR çalışılması önerilir.

3

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

• Tanı sırasında Sokal, Euro (Hasford) ve EUTOS risk puanlaması yapılmalıdır (Ek-1).1-3 Evre Tanımları4 Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) evre tanımları benimsenmiştir. Bu tanımlar EK-2’de sunulmuştur. Tedaviye Yanıt Tanımları5 Tam Hematolojik Yanıt (THY) • Lökosit sayısı < 10.000/µL • Çevresel kanda bazofil < % 5 • Çevresel kanda miyeloblast, promiyelosit, miyelosit görülmemesi • Trombosit sayısı < 450.000/µL • Dalağın ele gelmemesi Sitogenetik Yanıt (SY) • Tam sitogenetik yanıt (TSY): Ph + metafazın olmaması • Parsiyel (kısmi) sitogenetik yanıt (KSY) : Ph + metafaz %1-% 35 • Minör sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 36 - % 65 • Minimal sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 66 - % 95 • Sitogenetik yanıtsızlık: > % 95 Ph + metafaz Konvansiyonel sitogenetik incelemede en değerlendirilmelidir.

az 20 metafaz

Kemik iliğinde metafaz elde edilemediğinde tam sitogenetik yanıt tanımı en az 200 çekirdek puanlaması ile yapılmış interfaz FISH çalışmasına dayanabilir. Majör sitogenetik yanıt tam ve kısmi sitogenetik yanıtı içerir (Ph+ metafaz % 0 - % 35).

4

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Konvansiyonel sitogenetik inceleme; Ph’ dışındaki sayısal ve yapısal kromozom anomalilerini de saptayabilir. Sitogenetik yanıt FISH ile değerlendirildiğinde laboratuvarın raporunda belirtilen yanlış pozitiflik oranı dikkate alınmalıdır. Moleküler Yanıt • Majör moleküler yanıt (MMY, MY3.0 veya daha derin yanıt): BCR-ABL1/ABL1 oranının uluslararası ölçeğe göre ≤ % 0,1 olması • MY4.0 aşağıdakilerden biridir; (i) T espit edilebilen hastalık, BCR-ABL1 uluslararası ölçeğe göre 10.000 ABL1 kopya • MY4.5 aşağıdakilerden biridir; (i) T espit edilebilen hastalık, BCR-ABL1 uluslararası ölçeğe göre 32.000 ABL1 kopya • Tam moleküler yanıt (TMY) kavramı “moleküler olarak tespit edilemeyen lösemi” ile değiştirilmiştir ve RT-PCR veya “nested” PCR yöntemi kullanıldığında BCR-ABL1 saptanmamasıdır. Tedavi Yanıtının İzlenmesi6 2009 yılında yayınlanan ELN kılavuzunda yanıt değerlendirmesi optimal yanıt, suboptimal yanıt, yanıtsız ve uyarı olarak sınıflandırılmışken5, 2013 yılındaki kılavuzda optimal yanıt, uyarı ve yanıtsız olarak üçe ayrılmıştır (Tablo-1)6. Hematolojik değerlendirme: Tanı sonrasında tam hematolojik yanıt sağlanana kadar 15 günde bir, daha sonra en az 3 ayda bir veya gerek olduğunda yapılmalıdır. Sitogenetik değerlendirme: Tanıda, 3. ve 6. ayda, tam sitogenetik yanıt elde edilmesine kadar 6 ayda bir, TSY elde edilmesini takiben 12 ayda bir (düzenli moleküler izlem yapılamıyorsa) 5

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

• Tedaviye yanıtsızlık (primer veya sekonder direnç durumunda her zaman • Açıklanamayan anemi, lökopeni, trombositopeni gelişiminde her zaman yapılmalıdır. RT-QPCR ile moleküler izlem: MMY (MY3.0 veya daha derin yanıt) elde edilmesi ve doğrulanmasına kadar 3 ayda bir, daha sonra 3-6 ayda bir yapılmalıdır. Uyarı durumunda, hasta daha yakından izlenmeli ve eğer gerekirse moleküler ve sitogenetik testler daha sık (%10 ve/veya Ph+ %36-95

THY yok ve-veya Ph+ >%95

6 ay

BCR-ABL1≤%1 ve/veya Ph+ 0

BCR-ABL1 %1-10 ve/veya Ph+ %1-35

BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ > %35

12 ay

BCR-ABL1≤%0.1

BCR-ABL1>%0.1-1

BCR-ABL1>%1 ve/veya Ph+ >0

KKA/Ph-(-7 veya 7q-)

THY kaybı TSY kaybı Teyit edilmiş MMY* kaybı Mutasyonlar KKA/Ph+

Tedavinin BCR-ABL1≤%0.1 herhangi bir döneminde

-

Tanımlamalar KE, HE ve BE hastaları için aynı şekilde geçerlidir ve birinci kuşak tedaviye intolerans gelişmesi nedeniyle ikinci kuşak tedaviye geçilen durumlarda da uygulanabilir. Hem moleküler yöntemler hem de sitogenetik incelemeler ile yanıt değerlendirilebilir, eğer mümkünse ikisinin birlikte yapılması önerilir. Cut-off değerleri optimal ile uyarı bölümünü ayırmada ve uyarı ile yanıtsız bölümünü ayırmada kullanılabilir. Moleküler ve sitogenetik sonuçların sınır değerlere yakın olduğu durumlarda sonuçlarda dalgalanmalar olabileceği icin böyle durumlarda testlerin tekrarlanması önerilir. 12. aydan sonra MMY sağlanabildiyse her 3-6 ayda bir gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile yanıt değerlendirilmesi yapılır. Sitogenetik inceleme ise standardize moleküler inceleme yöntemlerinin yapılamadığı durumlarda veya yanıtsızlık durumunda yapılmalıdır. MMY (MY3.0 veya daha derin yanıt) tedavi başarısı ve sağkalım sağlayabilmekteyken, ancak daha derin yanıt olması durumlarında tedaviye devam edilmemesi (TKI tedavisinin kesilmesi) düşünülebilir. MMY, BCR-ABL1 ≤ %0.1 = MY3.0 veya daha derin yanıt; KKA/Ph+ , Ph+ hücrelerde klonal kromozom anomali; KKA/Ph- , Ph- hücrelerde klonal kromozomal anomali. *ardışık iki testten birinde BCR-ABL1 düzeyinin ≥ %1 olması

7

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

Yeni tanı kronik evre KML hastalarında herhangi bir TKI tedavisi başlanması sonrasında, 3. ayda BCR-ABL1≤%10 olan hastalar ile BCR-ABL1>%10 olanlar karşılaştırıldığında, BCR-ABL1>%10 olmanın kötü prognostik önemi olduğu gösterilmiştir7-9. Ancak tek bir BCR-ABL1 ölçümüne göre karar vermek doğru olmayabilir ve yanıtsızlık kararı vermeden önce iki kez BCR-ABL1 ölçümü (3. ay ve 6. ay) ve gerekirse ek incelemeler (konvansiyonel sitogenetik, mutasyon analizi) yapılmalı, ondan sonra tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir. Ancak 6. ayda BCR-ABL1>%10 olması durumunda tedavi değişikliği yapılmasının, uzun süreli genel ve olaysız sağkalım açısından avantaj sağlayacağını gösteren prospektif randomize kontrollü bir çalışma halen bulunmamaktadır.

Tablo 2. İmatinibe yanıtsız durumunda ikinci kuşak tedaviye yanıt tanımları6 Optimal Başlangıç

8

Uyarı

Yanıtsız

-

THY yok veya imatinib altında THY kaybı veya Birinci kuşak TKI’ya SY olmaması veya Yüksek risk

-

3 ay

BCRABL1≤%10 ve/ veya Ph+%10 ve/veya Ph+ %65-95

THY yok veya Ph+ >%95 veya yeni mutasyonlar

6 ay

BCRABL1≤%10 ve/veya Ph+ %10 ve/veya Ph+ > %65 ve/veya yeni mutasyonlar

12 ay

BCR-ABL1< %1 ve/veya Ph+ 0

BCR-ABL1 %1-10 ve/veya Ph+ %1-35

BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ >%35 ve/veya yeni mutasyonlar

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Tedavinin herhangi bir döneminde

BCR-ABL1 ≤% 0.1

KKA/Ph-(-7 veya 7q-) veya BCR-ABL1 > %0.1

THY kaybı veya TSY kaybı veya KSY kaybı veya yeni mutasyonlar Teyit edilmiş MMY* kaybı KKA/Ph+

Bu tanımlar dasatinib ve nilotinib ile ilgili verilere dayanmaktadır5, 10-22. MMY, BCR-ABL1 ≤ %0.1 = MY3.0 veya daha derin yanıt; KKA/Ph+ , Ph+ hücrelerde klonal kromozom anomali; KKA/Ph- , Ph- hücrelerde klonal kromozomal anomali. *ardışık iki testten birinde BCR-ABL1 düzeyinin ≥ %1 olması

Günümüzde herhangi bir TKI tedavisine yanıtı bulunan bir KML hastasında, yanıt devam ettiği sürece mevcut tedavinin uygun dozda sürdürülmesi önerilmektedir. MY4.5 veya daha derin yanıt elde edilmiş olan hastalarda imatinib tedavisi kesildiğinde, takipte (1-4 yıl) hastaların yaklaşık %40’ının mevcut yanıtlarını korudukları gösterilmiştir23-26. TKI tedavisinin sürdürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda (örn. gebelik), eğer hasta en az 2 yıl süre ile optimal yanıtlı ise, TKI tedavisine ara vermek mümkün olabilir ancak ara verme süresince yakın ve etkin moleküler takip (örn. aylık) önerilmektedir6.

9

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

Tablo 3. Kronik evre KML tedavisinde birinci, ikinci ve daha sonraki basamaklardaki tedavi önerileri (ELN 2013 kılavuzundan yararlanılarak hazırlanmıştır). Birinci basamak İmatinib (400 mg/gün) veya nilotinib** veya dasatinib** Başlangıçta uyarı (yüksek risk, KKA/Ph+) olan hastalara ve kardeşlerine HLA doku grubu bak İkinci basamak, ilk TKI’ye intolerans İlk kuşakta denenmemiş TKI’dan herhangi biri (nilotinib veya dasatinib) İkinci basamak, imatinibe yanıtsız Dasatinib veya nilotinib veya bosutinib¶ veya ponatinib§ Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak İkinci kuşak, nilotinibe yanıtsız** Dasatinib veya bosutinib¶ veya ponatinib§ Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-HKHN düşün İkinci kuşak, dasatinibe yanıtsız** Nilotinib veya bosutinib¶ veya ponatinib§ Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-HKHN düşün Üçüncü kuşak, 2 TKI’ye yanıtısız ve/veya intolerans Kalan TKI lerden herhangi biri; uygun hastalarda allo-HKHN önerilir Herhangi bir basamak tedavide T315I mutasyonu saptanması Ponatinib§ Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-HKHN düşün **Randomize karşılaştırmalı çalışmalarda nilotinib (ENESTnd) ve dasatinib (DASISION)’in kronik evrede ilk seçenek tedavide imatinib’e göre daha erken ve daha yüksek oranda sitogenetik ve moleküler yanıtlar oluşturduğu gösterilmiştir (27,28). Bu verilerin ardından kronik evrede ilk seçenek tedavi için ruhsatlandırıldıkları ülkelerde nilotinib 2x300 mg/gün, dasatinib ise 100 mg/gün dozunda kullanılmaktadır. İlk seçenek tedavide ülkemizde de ruhsatlanmış olmalarına rağmen henüz geri ödeme almamışlardır. ¶Bosutinib ve §ponatinib henüz ülkemizde ruhsatlanmamışlardır. Not-1 : Kronik evrede (ikinci basamak) dasatinib dozu 100 mg/gün, nilotinib dozu 2 x 400 mg/gün’dür. Blastik evrede nilotinib kullanım endikasyonu yoktur. Hızlanmış ve blastik evrede dasatinib dozu 140 mg/gün’dür (29,30). Not-2 : Dasatinib ve nilotinibi kaldıramayan hastalarda hastaya göre allo-HKHN, hidroksiüre, interferon, sitozin arabinozid tercih edilebilir.(Çalışma grubunun ortak görüşü)

10

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Tablo 4. Hızlanmış Evre ve Blastik Evre KML hastalarında tedavi önerileri (ELN 2013 kılavuzundan yararlanılarak hazırlanmıştır). TKI almamış yeni tanı Hızlanmış evre ve Blastik evre hastalar

İmatinib 600-800 mg/gün veya dasatinib 70 mg günde iki defa veya 140 mg günde bir defa Allo-HKHN için verici taraması Blastik evredeki tüm hastalara ve hızlanmış evrede olup uygun yanıt sağlanamayan tüm hastalara alloHKHN önerilir. Hastalığı kontrol altına almak için allo-HKHN öncesi kemoterapi gerekebilir.

Kronik evreden Hızlanmış evre ve Blastik evreye ilerleyen daha önce TKI alan hastalar

Progresyondan önce kullanılmamış herhangi bir TKI (ponatinib§; T315I mutasyonu varsa) ardından tüm hastalarda allo-HKHN Hastaları allo-HKHN’ye hazırlamak için sıklıkla kemoterapi gereklidir*.

*Genellikle bu hastalarda tek başına TKI kullanılması allo-HKHN öncesinde remisyon sağlamaya yetmeyeceği için sitotoksik kemoterapi uygulanması gereklidir. Kontrolsüz, dirençli blastik evre varlığında allo-HKHN önerilmemektedir. §Ponatinib henuz ülkemizde ruhsatlanmamıştır.

11

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

Tablo 5. İkinci kuşak TKİ seçimi31-33 Mutasyon Durumuna Göre Nilotinibe duyarlılığı az olan mutasyonlar

Y253H, E255K/V, F359V/C

Dasatinibe duyarlılığı az olan mutasyonlar

F317L, F317I/V/C, T315A, V299L

Nilotinib ve dasatinibe dirençli mutasyon

T315I

Eşlik Eden Hastalıklara Göre Akciğer hastalıkları Nilotinib düşün Ağır diabetes mellitus, pankre- Dasatinib düşün atit öyküsü QT uzaması olan hastalarda hem nilotinib, hem de dasatinib kullanımı özel dikkat gerektirir. Not: Nilotinib ve dasatinib’i doğrudan karşılaştıran bir çalışma yoktur. Veriler bu iki TKİ’nin kullanıldığı farklı çalışmalarda izlenen yan etkiler, mutasyon-TKİ direnci ilişkisini yansıtan yayınlar ile uzman görüşlerinin bulunduğu derlemelerden elde edilmiş öneriler niteliğindedir.

12

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Tablo 6. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli endikasyonları 5,34 o Genç (< 20 yaş) olgularda, hızlanmış veya blastik evrede tanı konan hastalar ile imatinib tedavisi için uyarı faktörleri olan hastalarda başlangıçta verici aranması önerilir. o İmatinibe yanıtsız veya suboptimal yanıtı olan hastalarda erken dönemde verici araştırması yapılması önerilir. o Kronik evredeki olgularda allo-HKHN, EBMT risk skoruna ve 2. kuşak TKI tedavisine yanıt durumuna göre planlanır. o İmatinibe yanıtsız ve 2. kuşak TKI tedavisine dirençli ABL mutasyonu olmayan hastalarda; 2. kuşak TKI başlanmalı, o Bu olgular arasında : 1) EBMT skoru 0-5 ve 2. kuşak TKI tedavisi sırasında; yanıtsızlık, yetersiz yanıt veya 2. kuşak TKİ’lerine intolerans varsa allo-HKHN en uygun seçenektir. 2) Ek kromozom anomalisi, imatinib ile en azından minör SY elde edilememiş olması, tanıda Sokal risk skoru yüksekliği, imatinibe hematolojik yanıt kaybı varlığında ikinci kuşak TKI yanıt olasılığı düşük olacağından bu olguların ilk 3 ve 6. aydaki sitogenetik yanıtları açısından yakından izlenmesi ve gereğinde allo-HKHN’ye yönlendirilmeleri önerilir. o İmatinibe yanıtsız ve 2. kuşak TKI tedavisine dirençli ABL mutasyonu olan hastalar doğrudan allo-HKHN’e yönlendirilir. o Tanı sırasında hızlanmış/blastik evredeki veya imatinib veya 2. kuşak TKI tedavisi sırasında hızlanmış/blastik evreye ilerleyen olgular EBMT skoruna bakılmaksızın allo-HKHN’ye yönlendirilmelidir. o Tanıda ileri evrede olan hastalar mümkün olduğunca erken alloHKHN’e yönlendirilmelidir. Allo-HKHN hazırlığı sırasında imatinib veya yoğun tedavi± imatinib verilebilir ve en iyi yanıt elde edilmesinden hemen sonra allo-HKHN’ye yönlendirilir. HKHN : Hematopoetik Kök Hücre Nakli Not : Bu öneriler ELN ve EBMT’nin KML- HKHN endikasyon kılavuzları dikkate alınarak çalışma grubu ortak görüşü ile hazırlanmıştır. EBMT rehberine göre kronik evrede ilk seçenek tedavi olarak allo-HKHN, EBMT risk skoru 0-2 arasındaki genç olgularda, hasta özellikle tercih ediyor ise veya TKİ sağlanmasının zor olduğu ülkelere sınırlanarak uygulanabileceği belirtilmektedir.

13

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Tablo 7. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli EBMT risk skoru35 Risk faktörü

Skor ve tanım

Hastalık evresi

Kronik: 0, Hızlanmış: 1, Blastik: 2

Yaş

40 yaş: 2

Tanıdan sonraki süre

1 yıl ve altı: 0, 1 yıl üstü: 1

Verici tipi

HLA uygun verici: 0, diğerleri: 1

Alıcı-verici cinsiyet uyumu

alıcı Erkek, verici Kadın: 1; diğer durumlarda: 0

EKLER Ek 1. KML risk skorlamaları1-3 Sokal Risk Skoru Hesaplanması

Risk Sınıflandırması

Skor=0.0116 x [yaş (yıl) - 43.4)] + 0.0345 x (dalak - 7.51) +

Düşük risk < 0.8

0.188 x [(trombosit sayısı/700)2 - 0.563] + 0.0887 x (blast - 2.10)

Orta risk 0.8-1.2

Yüksek risk > 1.2

Euro, Hasford risk puanlaması Hesaplanması

Risk Sınıflandırması

Skor=(0.6666 x yaş [>50 yaş ise 0; bunun

Düşük risk ≤780

dışında 1] + 0.0420 X dalak boyutu +

Orta risk 781-1480

0.0584 x blast [% ] +0.0413 x eozinofil [%]

Yüksek risk > 1480

+0.2039 X bazofil [bazofiller < 3% ise 0; bunun dışında 1] +1.0956 x trombosit sayısı [trombositler 87

Not: Dalak büyüklüğü kaburga yayından en uzak nokta (cm) olarak alınır, blast, bazofil ve eozinofiller periferik (çevre) kandaki yüzdelerdir. Tüm bu faktörler herhangi bir tedavi başlanmasından önceki değerlerdir.

14

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Sokal ve Hasford Risk hesaplamaları için http://www.leukemia-net.org/content/ leukemias/cml/ cml_score/index_eng.html sitesine, EUTOS risk skoru hesaplaması için http:// www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score/index_eng.html sitesine başvurulabilir.

EK 2. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) KML evre tanımları4 Hızlanmış Evre (DSÖ 2008 kriterleri) o Çevresel kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin % 10-19’unun blast olması o Çevresel kandaki bazofillerin ≥% 20 olması o Tedavi ile ilişkisiz kalıcı trombositopeni < 100.000/mm3 veya tedaviye yanıtsız kalıcı trombositoz > 1x106/mm3 o Tedaviye yanıtsız ve giderek artan dalak büyüklüğü ve lökosit sayısı o Sitogenetik olarak klonal dönüşüm olması Blastik Evre (DSÖ 2008 kriterleri) o Periferik (çevre) kan lökositlerinin veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerin ≥% 20’sinin blast olması o Kemik iliği dışı (Ekstramedüller) blastik proliferasyon o Kİ biyopsisinde gruplar halinde blastlar olması

15

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

Yararlanılan Kaynaklar

16

1)

Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63:789-799.

2)

Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90:850-858.

3)

Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response andsubsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686-692.

4)

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France:IARC; 2008.

5)

Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51.

6)

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84.

7)

Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al; IRIS investigators. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010; 116(19):3758-3765.

8)

Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCRABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238.

9)

Neelakantan P, Gerrard G, Lucas C, et al. Combining BCRABL1 transcript levels at 3 and 6 months in chronic myeloid

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

leukemia: implications for early intervention strategies. Blood. 2013;121(14):2739-2742. 10) O’Brien S, Abboud CN, Akhtari M, et al, Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia, Version 1.2013, National Comprehensive Cancer Network (NCCN). http://www.nccn.org. 11) Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141-1145. 12) Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinibresistant or imatinib intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112. 13) Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformationfree survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica. 2010;95(2):232-240. 14) Rea D, Vellenga E, Junghanss C, et al. Six-year follow-up of patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia receiving dasatinib. [abstract] Haematologica. 2012;97(s1). [Abstract 1430] 15) Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al. Longterm outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations. Blood. 2009;114(10):2037-2043. 16) Milojkovic D, Apperley JF, Gerrard G, et al. Responses to second-line tyrosine kinase inhibitors are durable: an intentionto-treat analysis in chronic myeloid leukemia patients. Blood. 2012;119(8):1838-1843.

17

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

17) Tam CS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood. 2008;112(3):516-518. 18) Fava C, Kantarjian HM, Jabbour E, et al. Failure to achieve a complete hematologic response at the time of a major cytogenetic response with second-generation tyrosine kinase inhibitors is associated with a poor prognosis among patients with chronic myeloid leukemia in accelerated or blast phase. Blood. 2009;113(21):5058-5063. 19) Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224-231. 20) Jabbour E, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Predictive factors for outcome and response in patients treated with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure. Blood. 2011;117(6):1822-1827. 21) Jabbour E, le Coutre PD, Cortes J, et al. Prediction of outcomes in patients with Ph1 chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with nilotinib after imatinib resistance/intolerance. Leukemia. 2013;27(4):907-913. 22) Jabbour E, Kantarjian H, Ghanem H, et al. The achievement of a 3-month complete cytogenetic response to second-generation tyrosine kinase inhibitors predicts survival in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib failure. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(3):302-306. 23) Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):58-60.

18

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

24) Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR. Leukemia. 2010;24(10):1719-1724. 25) Mahon FX, R´ea D, Guilhot J, et al; Intergroupe Franc¸ais des Leuc´emies My´elo¨ıdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11): 1029-1035. 26) Takahashi N, Kyo T, Maeda Y, et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97(6):903-906. 27) Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2260-2270. 28) Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259. 29) Hagop M. Kantarjian, Francis Giles, Norbert Gattermann, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110: 3540-3546. 30) Cortes J, Kim DW, Raffoux E, et al. Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia. 2008;22(12):2176-83. 31) Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood. 2009;114(27):5426-35.

19

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

32) Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib-resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head comparison’. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):583-91. 33) Jabbour E, Hochhaus A, Cortes J, et al. Choosing the best treatment strategy for chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib: weighing the efficacy and safety of individual drugs with BCR-ABL mutations and patient history. Leukemia. 2010;24(1):6-12. 34) Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219-34. 35) Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2006;91(4):513-21.

20

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

II.

BÖLÜM

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

22

BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

POLİSİTEMİA VERA Eritropoezi düzenleyen mekanizmalardan bağımsız olarak eritrosit üretiminde artış ile kendini gösteren; sıklıkla miyeloid hücreler ve trombositlerin de yükseldiği kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Polisitemia vera Tanı Kriterleri (2008)1 Tanı için 2 majör ve 1 minör veya iki minör kriterle beraber birinci majör kriterin varlığı gerekir. Majör Kriterler 1. Hemoglobin erkek için >18,5 gr/dl, kadın için >16,5 gr/dl veya eritrosit kütlesi artışının diğer bulguları* 2. JAK2 v617F veya JAK2 exon 12 mutasyonu gibi diğer fonksiyonel olarak benzer mutasyonların varlığı Minör Kriterler 1. Yaşa göre hipersellülarite gösteren kemik iliği biyopsisi; belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik çoğalma ile kendini gösteren üç dizi hiperplazisi (panmiyelozis) 2. Normal referans aralığının altında serum eritropoetin düzeyi 3. In vitro endojen eritroid koloni oluşumu *Yaş, cinsiyet, yaşanan yerdeki yükseltiye göre belirlenmiş referans aralığının 99 persentil üzerindeki hemoglobin veya hematokrit değeri. Kişiye özel bazal hemoglobin değerinde, demir eksikliği anemisinin düzeltilmesi ile ilişkisiz olarak, en az 2 gr/dl düzeyinde, belgelenmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte 17 gr/dl, kadında 15 gr/dl hemoglobin değeri. Eritrosit kütlesinin öngörülen normal ortalama değerinden % 25’den daha fazla artışı. NOT: Polisitemia vera (PV) düşündüren bulguların (suyla temasla tetiklenen –akuajenik- kaşıntı, eritromelalji, atipik yerleşimli tromboz veya jüvenil tromboz, splenomegali, trombositoz ve/veya lökositoz) varlığında DSÖ PV sınıflandırmasındaki birinci majör kriter yokluğu durumunda da PV araştırılmalıdır2. Prodromal MPN’lere DSÖ 2008 kriterleri ile tanı konulamayabilir3.

23

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Tablo 8. Polisitemia vera olgularında risk sınıflaması. Risk kategorisi

Yaş >60 veya tromboz öyküsü var

Genel kardiyovasküler risk (KvR) faktörleri*

Düşük

Yok

Yok

Orta

Yok

Var

Yüksek

Var

Var veya yok

*Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet, sigara içimi Çok yüksek trombosit sayısı (>1500 000/µL) kanama açısından potansiyel risk faktörüdür. Lökosit sayısı ve yüksek JAK2 V617F allel yükü tromboz açısından potansiyel risk faktörleridir.5,6

Tedavi Tedavi planı tromboz risk grubuna göre belirlenir4. Flebotomi: Erkeklerde ve kadınlarda hematokrit 1.500.000/µl olan tüm hastalara başlanır. Sitoredüksiyon aşağıdaki durumlarda da düşünülebilir2: Lökosit sayısı >15.000/µl 60 yaşından küçük, trombosit sayısı > 600.000/µl olan hastalarda moleküler remisyon sağlamak için* Flebotomiyi kaldıramayan hastalarda Semptom veya ilerleyici splenomegalisi olan hastalarda Hastalığın ilerleyici olduğunu düşündüren işaretleri (kilo kaybı, gece terlemesi gibi) taşıyan hastalar

Tablo 9. Polisitemia vera seçenekleri.

olgularında sitoredüktif tedavi

1.basamak

2. basamak

3. basamak

75 yaş

HU

Kombine tedavi (HU+Anagrelid veya INF)

Busulfan

4. basamak

P

32

INF: İnterferon, HU: Hidroksiüre, 32P: Radyoaktif fosfor *

Anagrelide trombositoz nedeniyle tedavi gereksinimi olan ve ilk seçenek tedavileri kaldıramayan veya ilk seçenek tedavilerle trombositozu kontrol edilemeyen hastalarda kullanılır (EK-1)7.

*

Randomize olmayan çalışmalarda PV hastalarında INF (veya peg-INF) ile moleküler remisyon sağlanabileceği bildirilmektedir8.

25

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Tedavi Yanıt Kriterleri Polistemia vera tedavi yanıt kriterleri Tablo 9‘da özetlenmiştir9. Tablo 10. PV yanıt kriterleri (9. kaynaktan yararlanılmıştır). Kriterler Tam yanıt A

B

C D

Kısmi yanıt A

B

C D Yanıtsız İlerleyici hastalık

Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi)† VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct’nin %45’den düşük olması, trombosit sayısı≤ 400x109/L, lökosit sayısı Grade 1 retikülin fibrozis yokluğu Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi)† VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct nin %45’den düşük olması, trombosit sayısı≤ 400x109/L, lökosit sayısı 60 veya ET ilişkili trombozlu veya kanamalı olay geçirmiş veya trombosit sayısı > 1.500.000/µl olan hastalar Düşük Risk: Yaş