KRONİK KARACİĞER HASTALARINDA KEMİK METABOLİZMASININ DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. Mehmet KENDİR

KRONİK KARACİĞER HASTALARINDA KEMİK METABOLİZMASININ DEĞERLENDİRİLMESİ (İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi)

Dr. Aydan TAKA KÜÇÜK

Tez Danışmanı Uzm. Dr. Şule POTUROĞLU

İSTANBUL 2008

ÖNSÖZ Hekimlik sanatının incelikleri ve etik değerlerini kendisinin klinik pratiği üzerinden izleme fırsatı bulmanın onur ve mutluluğunu duyduğum; uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimleri ile mesleki bakış açımın gelişmesinde sonsuz emeği geçen, şefkat ve desteğini esirgemeyen; kişiliğini, felsefesini ve mesleğine olan hakimiyetini örnek aldığım; hocam Doç. Dr. Mehmet Kendir’e, Asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda büyük emeği olan klinik şef yardımcımız Uz. Dr. Taner Alioğlu’na, Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Yedikule Göğüs Hast. EAH VIII. Klinik Şefi Doç. Dr. Esin Tuncay’a, Haseki EAH İnfeksiyonHast. Klinik Şefi Doç. Dr. Özcan Nazlıcan’a, Koşuyolu Kalp Damar EAH Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Özkan’a, Şişli Etfal EAH Biyokimya Klinik Şefi Doç.Dr.Nezaket Eren’e, Tezimin gerçekleşme aşamasında her türlü yardımı ve kolaylığı sağlayan tez danışmanım Uz. Dr. Şule Poturoğlu’ na, dostluğunu ve bilgisini esirgemeyen Uz. Dr. M.Burak Aktuğlu, Uz. Dr. Murat Akyıldız, Uz. Dr. Behzat Yılsen ve Uz. Dr. Zeynep E.Karaali’ye, Eğitimim süresince aralarında olmaktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum tüm uzman, asistan, servis hemşiresi ve hastane çalışanları arkadaşlarıma, Tezimin en kritik yerlerindeki desteklerinden dolayı Uzm. Bio.Yıldız Tütüncü, sorumlu hemşiremiz Aynur Sevinç’e ve Yrd. Doç. Dr. Gamze Varol Saraçoğlu’na, Hayatımı ve herşeyimi borçlu olduğum anneme, babama, Sevgili eşim Dr. Ali Küçük’e, teşekkür ederim.

Dr. Aydan Taka Küçük

İÇİNDEKİLER

I.GİRİŞ ve AMAÇ………………………………………………...…….……....1 II. GENEL BİLGİLER……………..………………….…………………..…...2 A. Karaciğerin Mikroskobik Anatomisi……..................…………..2 B. Hepatitler …………………………………………………………2 C. Kronik Viral Hepatitler (KVH)………………………….………4 D. Karaciğer Sirozu…………………………………………..……..6 E. Kemik Homeostazı………………………………………………11 F. Osteoporoz……………………………………………...………..16 III. MATERYAL VE METOD ………...……......………….…...................22 IV. BULGULAR………………………..…………………….………...…...26 V. TARTIŞMA…………....……………………...………………………….40 VI. ÖZET…………...…….…………………………...…….…….................45 VII. KAYNAKLAR……………………………..…....……………………..47

KISALTMALAR HBV: Hepatit B virüsü HCV: Hepatit C virüsü HDV: Hepatit D virüsü AH: Akut hepatit KH: Kronik hepatit KVH:Kronik viral hepatit HAİ: Histolojik aktivite indeksi KC S: Karaciğer sirozu ESM: Ekstraselüler matriks TNF: Tümör Nekrozis Faktör IL: İnterlökin TGF-B: Transforming Growth Faktör PDGF: Trombosit kaynaklı büyüme faktörü ET-1:Endotelin 1 WHO: Dünya Sağlık Örgütü OP: Osteoporoz DEXA: Dual Enerji X Ray Absorbsiyometre KMY: Kemik Mineral Yoğunluğu KTY: Kemik Tepe Yoğunluğu VKİ: Vücut Kütle İndeksi PTH: Parathormon DHEAS: Dihidroepiandosteron sulfat Dvit: 25 hidroksi vitamin D3 PT: Protrombin zamanı SD: Standart Sapma TFA: Tek Foton Absorbsiyometre MR: Magnetik Rezonans KBT: Kantitatif Bilgisayar Tomografi HRT: Hormon Replasman Tedavisi RANK: Nükleer faktör kapa beta reseptör aktivatörü RANKL: Nükleer faktör kapa beta reseptör aktivatör ligandı

I. GİRİŞ ve AMAÇ Çeyrek yüzyıldır kronik karaciğer hastalıkları ile ilişkili metabolik kemik hastalıklarını ifade etmek için kullanılan hepatik osteodistrofi terimi osteoporoz ve osteopeniyi işaret etmektedir (1,2). Kronik karaciğer hastalarında görülen osteoporozun biyolojik mekanizması karmaşıktır ve yeterince aydınlatılabilmiş değildir (1,3,4). Karaciğer sirozlu hastalarda sıklıkla rastlanan osteoporozun klinik önemi yaygın ağrı, vertebralarda oluşan kırıklar ve diğer patolojik kırıklara, sonuç olarak aşikar hasta morbiditesine ve immobilizasyonuna yol açması ile ilgilidir (3). Son dönemde yapılan pek çok araştırmada sirotik hastalarda metabolik kemik hastalıklarına işaret edilerek hastaların asemptomatik olsalar dahi klinik olarak şüphelenilerek osteoporoz için tarama yapılmasının gerekliliğine, replasman veya tedaviye erken başlanması açısından önemine dikkat çekilmiştir (5,8). Mortalite ve morbiditesi oldukça yüksek olan bir hastalık olarak karaciğer sirozu olgularının etyolojisi incelendiğinde ülkemizde ilk sırada hepatit B virüs (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonlarının geldiği görülmektedir. HBV infeksiyonu ülkemizde ortalama %6 (%4.4-12.5) taşıyıcılık oranı ile yaklasık 4 milyon insanımızı

ilgilendirmekte,

muhtemelen yüzbinleri bulan kronik hepatit ve karaciger sirozu vakaları ile de maddi ve manevi yönleri olan ciddi bir sorun oluşturmaktadır (6,7). Klinik olarak tanı konan ve tedavi edilen karaciger hastalarının ötesinde büyük bir grubun tanınmadıgı veya tedavi şansı bulamadıgı kabul edilmektedir. Dünyada yaklasık 400 milyon hepatit B hastası oldugu tahmin edilmektedir (6,7). Hepatit C virus infeksiyonu hepatit B infeksiyonuna nazaran çok daha yüksek oranda kronikleşmektedir ve ülkemizde kronik karaciger hastalıklarının etyolojisinde önemli bir yere sahiptir. HCV infeksiyonu HBV infeksiyonu kadar yaygın degildir. Ülkemizdeki HCV prevalansı % 0.3-1.8 arasında olup yaklasık 600 bin insanımızı ilgilendirmektedir (6,7). Dünyada yaklasık 300 milyon kiside HCV infeksiyonu olduğu tahmin edilmektedir (7). Biz bu çalışmada etyolojisinde kronik B ya da C hepatiti ispatlanmış karaciğer sirozlu olgularda osteoporoz durumunu incelemek ve henüz sirotik olmayan kronik hepatit B ve C olgularının kemik dansiteleriyle karşılaştırarak karaciğer fonksiyon bozukluğunun derecesinin kemik yoğunluğunu nasıl etkilediğini araştırmayı amaçladık.

1

II. GENEL BİLGİLER A. Karaciğerin Mikroskobik Anatomisi Karaciğer parankimini oluşturan hepatositler, biri diğerinin üzerinde olacak şekilde kordonlar yaparak bir portal mesafeden bir santral vene doğru uzanır. Bu kordonların (Remarck kordonları) arasındaki mesafe sinüzoid olarak adlandırılır, burada portal alanlardan santral vene kan akımı mevcuttur. Sinüzoidler fenestralı bir bazal membrana oturmuş endotelyal hücreler ile çevrilidir. Endotel hücreleri ile hepatositler arasında ancak ultrastriktürel düzeyde görülebilen disse mesafesi bulunur. Bu mesafede, fenestralı bazal membrandan süzülen plazma, özellikle tip I ve tip IV olmak üzere kollajenler, fibronektin ve proteoglikanlar bulunur. Disse mesafesindeki kollajen fibriller hepatositlere destek olan retikülin çatıyı oluşturur. Eğer retiküler çatı bozulur ise hepatosit hasarının iyileşmesi fibroz ile sonuçlanır bu da karaciğer içi kan dolaşımını etkileyerek vasküler çatının bozulmasına, sonuç olarak da siroza yol açmaktadır. Hepatik asinüs modeli hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma derecelerine göre üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal kısım ‘alan 1’, en az kanlanan perivenüler kısım ‘alan 3’ olarak adlandırılır. İskemik olaylardan en çok 3. alandaki hepatositlerin etkilenmeleri bu modelle kolayca açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi yolu izleyerek (alan 3’ten alan 1’e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardan terk eder .Sinüzoidal hücreler denilince endotel hücreleri, perisinüzoidal hücreler, Kupffer hücreleri ve Pit hücreleri (karaciğer ile ilişkili lenfositler) anlaşılır. Perisinüzoidal hücreler (hepatik stellate hücreler, yağ depolayan hücreler, ito hücreleri) disse aralığında yer alan A vitamininden son derece zengin hücreler olup normal ve hasarlı karaciğerde ekstrasellüler matriksin başlıca kaynağıdır (9,10,11,12,13).

B. Hepatitler Hepatit terimi, karaciğerde viral, toksik, metabolik, farmakolojik bir ajan veya immünolojik bir atak ile oluşan hasarın sonucu meydana gelen geniş bir hastalık grubunu tanımlamaktadır. Hepatitin sık karşılaşılan patolojik bulguları; yerel veya yaygın hepatosellüler nekroz ve karaciğerde özellik portal alanlara veya parenkim içine doğru uzanan iltihap hücreleri ile infiltrasyonudur. Akut Hepatit (AH); altı aydan kısa bir süre devam eder, ya karaciğer hasarının tamamen iyileşmesi ile normal karaciğer işlevleri geri döner, ya da akut hasarın yaygın nekroza hızla ilerlemesi ile ölümle sonuçlanır. Kronik Hepatit (KH); karaciğerin altı aydan uzun süre devam eden iltihabi durumunu tanımlar. Etyolojik olarak sınıflanabilseler bile, değişik etkenlerle oluşan hepatitlerin morfolojileri birbirine çok benzer. 2

Bu nedenle, yalnızca morfolojik verilere dayanılarak hiçbir hepatitin kesin etyolojik tanısı konulamaz. Parenteral bulaşan viruslardan B ve C’de 3 temel bulaş kalıbı vardır: perkütan, cinsel temas ve perinatal geçiş. Parenteral yolla bulaşan hepatitler açısından risk grupları taşıyıcı annelerin bebekleri, taşıyıcıların cinsel eşleri, aile bireyleri, homoseksüeller, hayat kadınları, damardan uyuşturucu bağımlıları, hemodiyaliz hastaları, multipl transfüzyon yapılan hastalar, immün yetmezlikli hastalar, bakımevlerinde yaşayanlar ve sağlık personelidir. HBV, hepadnaviridae ailesine ait zarflı, çift sarmallı bir DNA virüsüdür. HBV genomu dört gen içerir: pol, env, pre-core ve X. Bunlar, viral DNA polimeraz, zarf proteini, pre-core proteini (viral kapsid oluşumuna gerekli) ve X proteini ile ilgilidir. X proteininin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte konakçı hücreleri ile birlikte aktivasyona girdiği ve kanser oluşumunda rol aldığı düşünülmektedir. HBV infeksiyonuna konağın hücresel ve humoral immun yanıtı oldukça karmaşıktır. Viral zarf antijenlerine karşı gelişen antikor cevabının virüsün temizlenmesine katkıda bulunduğu ve infekte hücrelerin T hücre aracılıklı öldürülmesinin virüsün atılmasında rol aldığı düşünülmektedir. Ayrıca sitotoksik T lenfositlerinin antiviral sitokinlerin salgılanması yoluyla HBV gen ekspresyonunu inhibe ettiği ve sitokinlerin salınımının HBV infeksiyonlarının viral temizlenmesinde asıl mekanizma olabileceği de bildirilmiştir (14-16). HCV bilinen en küçük virüs olup RNA virüsüdür. Burada hepatositlerin yüzeyindeki reseptöre bağlanır. Endositoz ile hücre içine girer. Hepatosit sitoplazmasında, virüsün nükleokapsidi parçalanır ve viral RNA serbest kalır. Virüs, kendi fonksiyonları ve çoğalması için kullanmak üzere, hepatosit protein sentez mekanizmasını ele geçirir. Translasyon adı verilen bir işlem ile viral RNA poliprotein üretimi için kullanılır. Oluşan poliprotein, çok sayıda tek proteinlere parçalanır. Bu proteinler iki tiptir: yapısal ve düzenleyici proteinler. Düzenleyici proteinler, orijinal viral RNA'nın kopyalarının sentezini başlatırlar. Bu kopyalar negatif RNA olarak adlandırılır ve orijinal RNA'nın ayna görüntüleri gibidirler. Negatif RNA orijinal virus genetik materyali olan pozitif RNA zincirleri oluşumunda görev alır. Yeni virus genetik materyali kopyaları, yapısal proteinler ile etkileşime girer ve yeni nükleokapsid ve viral çekirdek oluşur. Oluşan yeni çekirdek, zarf proteinleri tarafindan çevrelenir. Olgun virüs, hepatosit hücre membranından kana geçer.

3

C. Kronik Viral Hepatitler (KVH) Karaciğer hastalığının semptomatik, biyokimyasal veya serolojik bulgularının 6 aydan uzun sürmesi kronik hepatit (KH) olarak kabul edilir. HBV, HCV, HDV infeksiyonu, bazı çalışmalara göre HGV virüsü, otoimmün nedenlerle ve ilaçlarla da KH oluşabilir (17,22, 23). KH’lerin tanısında klinik gözlem ve laboratuvar verilerinin önemli yeri olmakla birlikte; kesin tanı için biyopsi ile inflamasyon ve nekrozun gösterilmesi çoğu kez gereklidir (11). KH’ye özgü bir yakınma olmadığından veya genellikle hafif olduklarından, bunlar sıklıkla göz ardı edilmektedirler. En sık rastlanılan yakınmalar halsizlik, güçsüzlük, çabuk yorulmadır. Bunlar genellikle günün ilerleyen saatlerinde ortaya çıkmakta, akşam saatlerinde artmakta ancak bazı dönemlerde kaybolup bazı dönemlerde ağırlaşabilmektedir. Bulantı, artralji, myalji daha seyrek rastlanılan semptomlardır. a) Kronik Viral Hepatitlerin Klinik Tipleri: 1- Akut hepatit olarak başlayan ve düzelmeden kronikleşen vakalar 2- Akut hepatit gibi ortaya çıkan kronik hepatit vakaları 3- Eski bir hepatit hikayesinden belirsiz bir süre sonra veya böyle bir hikaye olmadan, kronik hepatit belirti ve bulguları ile ortaya çıkan vakalar 4- Klinik hiçbir belirti vermeden biyokimyasal ve histopatoloji ile tespit edilen vakalar KH’leri çok önemli yapan, bu olgularda karaciğerin geri dönüşsüz bir hastalığı olan sirozun gelişebilmesidir. Histopatolojik inceleme ile, KH’deki nekroinflamatuvar aktivitenin ve fibrozun derecesi saptanır. Nekrozun ağırlığı grading, fibrozun ağırlığı ise staging kapsamında değerlendirilir. Fibroz genellikle geri dönüşsüzdür; rejenerasyon ile birlikte olduğunda siroza dönüşür.( 17, 22, 23) Knodell tarafından öngörülen Histolojik Aktivite İndeksi (HAİ) en sık kullanılan metodlardandır. Knodell skorlamasında 1 periportal nekroz ve köprüleşme nekrozu için 0-10 1 lobul içi dejenerasyon için 0-4 1 portal inflamasyon için 0-4 1 fibrozis için 0-4 puan verilerek karaciğerdeki histolojik aktivite numaralandınlmaktadır. Fibrozis skoru hastalığın hangi düzeyde, evrede olduğunu belirttiği için Evre (stage) olarak da isimlendirilir.

4

b) Kronik Viral Hepatitlerin Patogenezi: KVH’lerin patogenezleri tam olarak bilinmemektedir. Patogenez, her etken için farklı olabilir. HBV’ye bağlı KVH’de bağışıklık sistemi hücrelerinin virüsle enfekte hücreleri ortadan kaldırmaları temel mekanizmadır. HBV sitopatik olmadığı için, kronik zedelenmenin konağa ait sorunlarla ilişkisi olması gerekir. Ancak, buna T ve B lenfositlerin katkıları ile konağa ait diğer etkenlerin önemi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (12). Kronik zedelenme oluşturabilme açısından, HCV, HBV'den çok daha önde gelmektedir. HCV infeksiyonunda da taşıyıcılık görülür. HCV’nin sitopatik olup olmadığı konusu henüz açık değildir. Bu olgularda, hepatositlerin sunduğu “Fas” antijenine karşı gelişen bir lenfosit yanıtının önemli olduğu düşünülmektedir. HCV’ye karşı oluşan ve tanı açısından önemli olan IgG anti-HCV, koruyucu nitelikte değildir; kişinin bağışık olduğunu göstermez. Kronik HCV infeksiyonunun karakteristik özelliği, klinik ve biyokimyasal bulguların zaman içinde dalgalanma göstermesidir . Bu durum histopatolojik bulgulara da yansıyabilir. Biyopsilerde; hafif derecede makroveziküler yağlı değişiklik, portal alanlarda lenfoid folliküllerin bulunması, sinüzoidlerde çok sayıda lenfosit görülmesi ve safra yolu epitelinde hafif inflamasyon gibi bulgularla diğer viral hepatitlerde olduğundan daha sık karşılaşılır. HDV satellit bir RNA virüsüdür. HBV ile infekte olan konaklarda hastalık oluşturur. İki şekilde karşımıza çıkabilir:1) HDV akut koinfeksiyonu (HBV ile birlikte alınması), 2) HDV süperinfeksiyonu (Kronik HBV’ye HDV eklenmesi).Kronik HDV infeksiyonunun klinik bulguları diğer KVH’den farklı değildir. (24,25). c) Kronik Viral Hepatitlerin Histopatolojik Özellikleri KVH’lerin hepsinin ortak özellikleri şunlardır: 1. Portal alanda lenfositlerin ağırlıklı olduğu bir inflamatuvar hücre infiltrasyonu, 2.

Portal alan-parankim sınırındaki hepatositlerde nekroz (güve yeniği nekrozu) ve bu alanda inflamatuvar infiltrasyon,

3.

Komşu portal alanları birleştiren nekroinflamatuvar olay ve fibroz,

4.

Parankimde nekroz odakları (fokal nekroz).

Bunların şiddetine ve birbirine oranına göre, lezyonun gidişi değerlendirilebilir. Portal alan-parankim sınırındaki nekroz (güve yeniği nekrozu), Kronik hepatitlerin aktif formlarının hafiflerden ayrılmasında önem taşır. Köprüleşme nekrozu ise, fibrozu gündeme getirdiği ve karaciğerdeki asiner düzeni kalıcı biçimde bozduğu için, ağır bir tablonun göstergesidir. Belirgin köprüleşme nekrozu, hızla siroza gidildiğinin habercisidir. Portal alanlar dışında (parankimde) yoğunlaşan bir infiltrat, klinik olarak yüksek enzim değerleri ile birlikte olsa bile, tek başına kötü gidiş habercisi olmayabilir. Kronik hepatitlerin kesin tanısında ve

5

hastaların izlenmelerinde biyokimyasal ve serolojik değerler yeterince güven verici değildir; en önemli verileri, tekrarlanan biyopsiler sağlar.

Şekil 1; AH ve KH histopatolojisi D. KARACİĞER SİROZU Karaciğer sirozu; birçok kronik karaciğer hastalığının ulaştığı son evreyi temsil eder.. Değişik etkenlerin neden olduğu karaciğer parankim hücrelerinin yıkımı (nekrozu), nodül oluşturarak yenilenmesi (rejenerasyonu) ve yaygın fibrozis gelişimi ile karakterize kronik ve ilerleyici bir hastalıktır. Sadece fibrozis (örn:konjenital hepatik fibroz) ya da sadece rejenerasyon nodüllerinin bulunması (nodüler rejeneratif hiperplazi) tanımlama için yeterli değildir. İlk defa “karında su toplanması ile birlikte taş sertliğinde karaciğer” olarak M.Ö. 300 yılında bildirilmiştir. 19. yy’ın başlarında ise hastalığa Laennec tarafindan Latince’de koyu sarı anlamına gelen ve “kirrhos” kelimesinden köken alan siroz adı verilmiştir (26). Ülkemizde karaciğer sirozunun nedenleri viral hepatitler % 60, alkol % 1l, alkol+viral hepatitler % 4, diğer nedenler % 9 oranında bildirilmiştir. H BV infeksiyonu ülkemizde ortalama %6 (%4.4-12.5) tasıyıcılık oranı ile yaklasık 4 milyon insanımızı ilgilendirmekte, muhtemelen yüzbinleri bulan kronik hepatit ve karaciger sirozu vakaları ile maddi ve manevi yönleri olan ciddi bir sorun oluşturmaktadır(6,7). Klinik olarak tanı konan ve tedavi edilen karaciger hastalarının ötesinde büyük bir grubun tanınmadıgı veya tedavi şansı bulamadığı 6

kabul edilmektedir. Dünyada yaklasık 400 milyon hepatit B hastası oldugu tahmin edilmektedir (6,7). Hepatit C virus (HCV) infeksiyonu hepatit B infeksiyonuna nazaran çok daha yüksek oranda kronikleşmektedir ve ülkemizde kronik karaciger hastalıklarının etyolojisinde önemli bir yere sahiptir. HCV infeksiyonu HBV infeksiyonu kadar yaygın degildir. Ülkemizdeki HCV prevalansı % 0.3-1.8 arasında olup yaklasık 600 bin insanımızı ilgilendirmektedir (6,7). a) Etyoloji: A.Kanıtlanmış Nedenler

B.Kanıtlanmamış nedenler

1. Kronik Hepatitler

1.Viral hepatit G

a . viral hepatitler (B,C,D)

2.Şistozomiazis

b. Otoimmun hepatitler

3.Mikotoksinler

2. Alkol

4.Malnütrisyon

3. Biliyer hastalıklar

5.Obezite

a.Primer biliyer siroz

6.Diabetes Mellitus

b.Primer sklerozan kolanjit c. Sekonder biliyer siroz

C.Nedeni Bilinmeyenler

4.Kalıtsal metabolik hastalıklar

1.Kriptojenik (idyopadik)

a. Hemokromatozis

2.Indian çoçukluk sirozu

b.Wilson hastahğı e.Alfa-l antitripsin eksikliği d.Kistik fibrozis e.Glikojen depo hastalıkları f.Galaktozemi g.Herediter tirozinemi h.Herediter fruktozi ntoleransı i.Herediter hemorajik telenjiektazi j.Abetalipoproteinemi k.Porfiria l.Byler’shastalığı 5.İlaçve toksinler (amiodaron, CCl4) 6.Venöz çıkış obstrüksiyonuÎ a.Budd-Chiari sendromu 7.Kalpyetmezliği Î

a.Kronik sağ kalpyetmezliği

8.İntestinal by-pass cerrahisi Î

b. Venooklüzif hastalık

bTriküspit yetmezliği

a.Jejunoileal by-pass b.gastroplasti

7

b) Patogenez Normal karaciğerde ekstrasellüler matriks (ESM) başlıca kollajenden ve ayrıca elastin, fibronektin, laminin, entaktin, tenaskin, undulin, proteoglikanlar ve hyaluronik asiden oluşur. Hepatik fibroz, “skar” halindeki ESM’nin akut veya kronik karaciğer hasarı sonrasında interstisiyal birikimini temsil etmektedir. Progresif fibrozun son aşaması olan siroz, septum formasyonu ve hepatositlerin çevresel nodüllerinin halkaları ile karakterize geri dönüşsüz bir lezyonudur. Normal karaciğer homeostazının bozulması, ardından serbest radikallerin interselüler sabitlerin veya sitokinler ile sinyalci moleküllerin salınımı hepatik hasar ardından nekroz ile sonuçlanmaktadır. Stellate hücre aktivasyonuna öncü olan oksidan stres aracılıklı nekroz, aralarında hemokromatoz, alkolik karaciğer hastalığı, viral hepatit ve çeşitli karaciğer hastalıklarının altında yatan sebep olabilmektedir (27,28). Her ne kadar nekrozun klasik bir inflamatuvar veya fibrojenik uyaran olduğu düşünülüyorsa da yakın dönemdeki bulgular apoptozu, ya da programlı hücre ölümünü sorumlu tutmaktadır. Hepatositlerden salınan apoptotik ürünler, kültürdeki stellate hücreler (29) için fibrojeniktir, normal karaciğerde inaktif bir şekilde A vitamini depolayan stellate hücreler aktivasyonla birlikte miyofibroblastlara dönüşür, aynı zamanda T-lenfositlerin intrahepatik apoptozuna katkıda bulunmaktadır. Sinüzal endotelyal hücreler ise aktivasyonla birlikte ortama bir takım mediyatörler salarak (VEGF, ICAM-l)(30,31) sürece katkıda bulunmaktadır. Stellate hücre aktivasyonunu düzenleyen çözünebilir büyüme faktörlerine dair yelpaze, daha önceden tanımlanmış olan anahtar proliferatif, fibrogenik ve kontraktil uyarıların (aralarında trombosit aracılıklı büyüme faktörü [PDGF], transforming büyüme faktörü β [TGFβ] ve Endotelin-1 [ET-1] olacak şekilde) mevcut hepatik fibroz modellerine ana stimuluslar olarak kalmasına rağmen genişlemeye devam etmektedir (32). Fibroz süresince sitokinlerin sentez, sekresyon ve aktivasyonlarını düzenleyen ileti yolları iyi bilinmektedir ve çok sayıda terapötik hedef sağlamaktadır. Keşifleri sonucu giderek artan sayılarda transkripsiyon faktörleri ve sinyal iletim yolları (33) stellate hücre davranışını etkileyebilmekte ve bunlar arasında peroksizomal proliferatör aktive reseptör α, β, ve γ (PPAR) (34), retinoid reseptörler (35), NFκB (36), Jun D (37), Kruppel benzeri faktör 6, Foxf1 (38) yer almaktadır. Benzer şekilde, aralarında reseptör tirozin kinazlar (39), kemokin reseptörleri ve integrinlerin (40) de bulunduğu hem genel hem de hücre tipine spesifik membran reseptörleri ile sinyal iletim yolları da düzgün ve ayrıntılı bir şekilde karakterize edilmiştir.

8

c) Patoloji Sirozun karakteristik bulgusu, artmış olan bağ dokusu sonucu karaciğerin makroskopik görünüşünün, histopatolojik yapısının ve dolaşımının bozulmasıdır. Neticede normal parankimal yapı fibröz septumlarla çevrili nodüler yapıya dönüşür ve hepatosit dizileri bu nodüller içinde adacıklar şeklinde kalmaktadır. Erken dönemde yağlanma, iltihabı eksüda ve ödem nedeni ile karaciğer büyüyebilmekte ve ağırlığı artabilmektedir . İleri dönemde karaciğerin büzüşmesi ile karaciğer hem ağırlık hem boyut olarak küçülmektedir. Ara safhalarda ise daha çok sağ lob küçülürken, sol ve kaudat lob büyük kalabilir ve yüzeyi nodüller nedeni ile granüler, düzensiz bir şekil almaktadır. Morfolojik olarak 3 grupta incelenmektedir; Makronodüler siroz: Değişik çaptaki nodül ve septalal'la karakterize olup bazı nodüllerin çapı 5 cm’ye ulaşabilir. Septumlar genellikle kalındır. Postnekrotik siroz (kronik viral hepatitlere bağlı) bu gruba girmektedir. Mikronodüler siroz: 1 cm’den küçük, eşit çaptaki ufak nodüllerin arasmda muntazam görünümlü ince septumlar ile karakterizedir. Alkolik siroz bu gruba girmektedir. Mikst tip siroz: Sirotik karaciğerlerin büyük kısmı bu gruba girer, makro ve mikronodüler tipik özellikleri birlikte gözlenir. Karaciğer başlangıçta büyümüş olsa bile, zamanla küçülerk ağırlığı 1 kg’ın altına indiği gözlenir. Organın yüzeyi nodüler-granüler görünümlüdür. Kesit yüzeyinde de nodülarite görülür. Histolojik olarak, asiner yapı bozulmuştur. Parankim, fibröz bantlarla çevrili nodüllere ayrılmıştır. Portal alanlar ile terminal venüllerin birbirleriyle ilişkileri bozulmuştur; bu yapılar fibröz bantlarla birleşmiş olabilir. Sirotik nodüllerde değişik derecelerde rejenerasyon izlenir. Fibröz septumlar üzerinde lenfositler ve diğer inflamatuvar hücreler bulunabilir. Fibröz bantlarla parankimin birbirine yaslandığı alanlarda nekrozun ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunun bulunuşu sirozun “aktif” olduğunu, hepatosit nekrozunun sürdüğünü gösterir. Ancak, yerleşmiş bir siroz tablosunda inflamasyon ve nekroza hemen hiç rastlanmaması da mümkündür (inaktif siroz). Sirozun morfolojik bulguları genellikle tümüyle nonspesifiktir;

morfolojik

inceleme

ile

etyolojik

tanı

konulması

çoğunlukla

olanaksızdır.(22,26) d) Klinik Bulgular Hastaların yarısı asit ve sarılık ortaya çıktıktan sonra hekime başvurmakta, geri kalan hastalar ise nonspesifik yakmalar (yorgunluk, halsizlik, güçsüzlük, iştahsızlık, bulantı ve kusma, kas krampları,kilo kaybı, kaşıntı, ateş, dispne ve takipne, impotans ve seksüel disfonksiyon) ile kliniğe gelmekte veya rutin kontroller esnasında

tesadüfen fark

9

edilmektedir. En sık rastlanan fizik muayene bulguları; dudak çevresinde çatlak, dilde atrofi solukluk, ikter, parotis büyüklüğü, temporal atrofi, adale atrofisi, spider anjioma, palmar eritem, beyaz tırnak, çomak parmak, tenar ve hipotenar atrofi, dupuytren kontraktürü, testislerde küçülme, erkeklerde jinokomasti, siyonoz, asit, pigmentasyon, ksantoma, flapping tremor, telanjektazi, organomegalidir. e) Tanı Hastanın hikayesi ve fizik muayene bulguları yanında

laboratuar testlerinden

faydalanılır. Hemogramda gizli veya aşikar kanamalara bağlı olarak anemi, portal HT neticesi oluşan splenomegali ve hipersplenizm nedeni ile lökopeni, trombositopeni oluşabilir protrombin zamanında uzama (PT) ve aktivitesinde azalma

saptanır. Faktör V tayini

hepatoselüler hasarın ağır olduğu (fulminan karaciğer yetersizliğinde) prognostik değeri oldukça yüksek bir testtir. Hastalığın evresine ve etyolojisine göre biyokimyasal parametreler değişiklikler gösterir. Bilirubinler, ALT, AST, ALP, GGT normal veya yüksek olabilir. Albümin azalmıştır, karaciğer dışı retiküloendotelyal sistemde yapılan gamaglobulinler artmıştır. Normalde yaklaşık 1 olan albümin/globulin oranı ters döner. Protein elektroforezinde de geniş tabanlı poliklonal gamopati örneği izlenir. Serum bakır, seroluplazmin, ferritin viral hepatit işaretleyicileri, otoantikorlar gibi etyolojiye yönelik çeşitli serolojik ve immünolojik araştırmalar ayrıca yapılabilir. IgG artışı kronik aktif hepatit ve kriptojenik siroz için, IgM artışı primer bilier siroz için ve IgA artışı ise alkolik siroz için tipiktir, fakat spesifik değildir (l6). Görüntüleme Yöntemleri: USG; Her yerde uygulanabilen ucuz ve noninvaziv olması nedeni ile ilk tercihtir. Sonografik olarak karaciğer konturlarında düzensizlik, sağ ve sol lob oranında sol lob lehine bozulma, sol lob açısında küntleşme, kaudat lob hipertrofisi, parankim ekosunda kabalaşma ve heterojenite, portal venöz sistemde genişleme, splenomega1i ve asit görülür. Yağlı değişimler, demir birikimine bağlı artmış dansite, ve 1 cm’den büyük oluşumları görmek mümkündür. Bilgisayarlı Tomografi ve MR; USG ‘ye göre daha sofistike yöntemler olup ancak USG’de saptanamayan patoloji ve Iezyonları değerlendirmek için tercih edilir. Histopatolojik Tanı: Karaciğer biopsi en önemi tanı metodudur. Perkütan yapılabileceği gibi transvenöz ve laparoskopi eşliğinde de yapılabilir. Alınan doku ömekleri histokimyasal yöntemle ve özel boyalar kullanılarak incelenir. Mutlak kontrendikasyonu yoktur. Ancak asitli vakalar ile hemorajik diyatezi olanlarda önlem almak ve dikkatli olmak gerekir. Yorumu tecrübeli kişilerce yapılmalıdır. Histokimyasal metotlarla HBV antijenleri, alfa fetaprotein’in 10

karaciğer dokusunda tespiti ile etyoloji ortaya konulabilir . f) Prognoz Etyoloji, klinik, laboratuar bulguları, histolojik bulguların şiddeti ve tedavi olanaklarına bağlıdır. Genel olarak dekompanse sirozda tanı konulduktan sonra 3 yıllık sağ kalım % 20 ve 5 yıllık sağ kalım % 7 ile % 20 arasında değişmektedir. Kompanse sirozlu hastalarda dekompansasyon oranı yılda yaklaşık % 10 civanndadır (16). Çoğunluğu viral orjinli siroz hastalarının olduğu bir çalışmada 6 yıllık sağ kalım kompanse grupta % 55, dekompanse grupta yaklaşık % 20 bulunmuştur. Hastalığın prognozunu belirlemede en önemli objektif parametre karaciğer yetmezliğinin derecesini gösteren Child-Pugh sınıflamasıdır. Bu sınıflamaya göre siroz hastaları A, B ve C olmak üzere 3 evreye ayrılır. Her olgu için parametrelerin toplanması ile elde edilen toplam puan 5-6 ise Child A, 7-9 ise Child B ve 10-15 arasında ise Child C olarak yorumlanır. Siroz hastalarında prognozu etkileyen etyolojik, klinik ve laboratuar bazı faktörler tanımlanmıştır (9,10,11,12) Tablo 1 : Modifiye Child Pugh Sınıflaması Parametreler Ensefalopati

Değerler Puan Yok 1 Grade I-II 2 Grade III- IV 3 Asit Yok 1 Hafif 2 Fazla ve tedaviye dirençli 3 Bilirubin (mg/dl) 3 3 Albumin (gr/dI) > 3,5 1 2,8-3,4 2 6 3 Child A: 5-7 puan ,Child B: 7-9 puan , Child C: >9 puan E. KEMİK HOMEOSTAZI a)Kemiklerin Yapısı Kemiklerin temel iki fonksiyonundan biri hareket ve organizmayı dış mekanik etkenlerden koruma; diğeri ise mineral homeostazisinin sağlanmasıdır. Kemiklerde sürekli bir

11

yıkım ve yeniden yapım süreci vardır. Buna yeniden yapılanma ("remodeling") adı verilir. Kemik yıkan osteoklastlar ve yapan hücrelerin, yani osteoblastların, birlikte çalışmasına eşleşme ("coupling") denir. Kemik, organik ve inorganik materyelden meydana gelen ve ağırlığının % 70'ini minerallerin, %58'ini suyun, geri kalanını da organik ya da ekstrasellüler matriksin oluşturduğu bileşik bir yapıdadır. Mineral kısmının %95'i spesifik bir kristal olan hidroksiapatitden ( Ca5(OH)(P04)3) meydana gelmektedir. Organik faz ın %95'i tip l kollajen, geri kalanı da nonkollajen proteinlerden oluşmuştur. Kemikte inorganik yapıyı başlıca kalsiyum fosfatın meydana getirdiği hidroksiapatit kristali oluşturur. (43,44). Kemik tepe yoğunluğu (KTY): Yaşam boyu ulaşılabilen maksimum yoğunluktaki kemiğin her unit volümüne düşen dokusudur. %80 genetik faktörlere bağlıdır, pubertal dönemde

2 katına çıkmaktadır, KTY belirleyen diğer faktörler; cinsiyet, ırk, gonadal

steroidler, büyüme hormonu , puberte zamanı, kalsiyum alımı ve egzersizdir(46) Yaşayan kemik fonksiyonel olarak çok dinamik bir dokudur. Kemiğin remodelingi kompleks bir proçestir ve birçok faktör tarafından yönetilir(43). Genel anlamda osteoporoz, bu dengenin kemik yıkımı lehine bozulması ve giderek kemik kütlesinin azalmasıdır (48). Kemik hücreleri sistemik ve lokal düzenleme altındadır. b) Kemik Homeostazının Hormonal Düzenleyicileri: 1.Paratiroid Hormon: PTH, paratiroid hücresinde, 84 amino asitten oluşan doğal molekül şeklinde depolanır ve kana salıgılanır Paratiroid bezi PTH'nin ve sonuçta 1a25(OH)2D'nin kan düzeylerini düzenler ve kandaki iyonize kalsiyum değişikliklerine hücre dışı kalsiyum için membrana bağlı reseptörleri yoluyla ileri düzeyde duyarlıdır. Paratiroid hücresi hücre dışı kalsiyum azalmasına salgılamada artmayla yanıt verir. PTH yedi-transmembran G proteini ile eşlenmiş bir reseptöre bağlanır; bu PTH reseptörünün aktivasyonu kemik ve böbrekteki PTH'nin hedef aldığı hücrelerin sitoplazmasında siklik 3'5' adenozin monofosfat (cAMP) ve diğer ikinci mesajcıların artışına yol açar. Bunun sonucunda PTH'nın hedef hücreler üzerindeki hızlı etkileri oluşur. PTH kemikte osteoblast ve osteoklastları uyarır. Osteoklastlardaki etkisi dolaylıdır çünkü bu hücrelerde PTH reseptörleri bulunmamaktadır. Çok yüksek PTH düzeyleri kemik rezorpsiyonunda kemik yapımına kıyasla net bir fazlalıkla sonuçlanır. PTH böbrekte proksimal tübüllerde 25OHD3 la hidroksilaz aktivitesini arttırarak la25(OH)2D sentezini uyararak etki eder. PTH nefronun distal kısımlarındaki etkisiyle kalsiyumun tübüler geri emilimini arttırır. İlave olarak, PTH distal ve proksimal tübüllerde fosfat ve bikarbonat geri emilimini inhibe eder. PTH'nin barsaklar üzerinde doğrudan önemli bir etkisi yoktur. Ancak PTH'nın böbreklerdeki doğrudan etkisiyle 12

serum la25(OH)2D'yi arttırması kalsitriolün barsaktan kalsiyum emilmesi üzerine olan etkisi yoluyla ikincil etkilere sebep olur (46,47). 2. Kalsitonin: Kalsitonin normalde parafoliküler ya da C hücreler tarafından sentez edilip salınan 32 amino asitlik bir peptittir. C hücreleri tiroid bezindeki folikülleri çevreleyen nöroektodermal hücrelerdir. Kalsitonin salınımı kalsiyum ve bazı intestinal peptitler (gastrin ve glukagon) tarafından uyarılır.Yüksek konsantrasyondaki kalsitonin osteoklast işlevini doğrudan inhibe edebilir Kalsitoninle ilgili temel kullanımlar özellikle ailesel parafoliküler veya C hücreli neoplaziler için bir tümör belirteci olınası veya Paget hastalığı gibi osteolitik kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan farmakolojik bir ajan olmasıdır(46,47) 3. D Vitamini : Epidermiste, 7-dehidrokolesterol (proD3 vitamini) UV etkisi ile previtamin D3 ve D3 vitaminine dönüşür. Deride D vit sentezini etkileyen en önemli faktörler yaş (ileri yaşlarda epidermiste previtamin D3 azalmaktadır.), güneş ışınlarının etkisi, süresi ve gücü (ülkenin coğrafi konumu, dışarıda geçen süre, enlem, mevsim ve atmosferdeki parçacıklar, güneşe direkt olarak ya da cam arkasından maruz kalınması, derideki melanin yoğunluğu, kullanılan koruyucu kremler ve giyinme tipi) olarak özetlenebilir . Vit D2 sentetik olarak bitki sterolü olan ergosterolden üretilir ve diyette bir destek veya ilaç olarak kullanılan bir vitamin D3 anologudur. İnsanlarda vit D3 ve vit D2'nin metabolizması ve etkileri birbirine benzerdir. Herhangi bir intestinal malabsorpsiyon sebebi

vit D eksikliğine yol açabilir. Vit D3

karaciğerde CYP27 enzimi aracilığı ile 25-hidroksivitamin D'ye (25(OH)D] dönüşür. Mineral metabolizmasının hastalıklarında, 25-hidroksivitamin D ölçümleri bize çok önemli bilgi sağlar. Normal olarak 25(OH) D düzeyi 5-65 ng/mL olarak bildirilmektedir. Yarılanma zamanı 15-20 gündür. Karaciğerde sentezlenmiş olan 25(OH)D vitamini, "la-hidroksilaz" enzimi aracılığı ile böbrekte 1,25(OH)D3 'ye (kalsitriol) çevrilir. Vit D nin bütün etkilerini gösteren asıl aktif metabolit budur. Proksimal tubulusta 1a-hidroksilaz enzim aktivitesinin paratiroid hormon tarafından düzenlendiği anlaşılmıştır. Vit D’nin dolaşımda bulunan yaklaşık 30 çeşit metabolitine rastlanmıştır. Vit D metabolitleri yağda çözünebilir; plazmada spesifik bir 25OHD bağlayan proteine ve daha düşük bir oranda diğer taşıyıcılara bağlı olarak taşınırlar. Hedef hücredeki hücre içi reseptörlere bağlanan Vit D nin klasik etkileri barsak, kemik ve böbrekte görülürken önemli iki etkisi intestinal Ca ve P emilimini arttırması ve kemikte mineral metabolizmasını düzenlemesidir. Dolaşımdaki Ca ve fosfor, vit D süpersatürasyon

konsantrasyonuna

eriştiği

zaman,

osteoid

üzerinde

etkisiyle

mineralizasyon

olmaktadır. Fizyolojik kalsitriol düzeyleri kalsiyumu kemiğe taşımaya yardım etmektedir ancak

ilaç

tedavisi

sırasında

bazen

ulaşılan

vitD

metabolitleriin

suprafizyolojik

konsantrasyonları kan kalsiyumunu artırabilir. Bu kısmen osteoklast sayısı ve aktivitesini 13

artırmasına ve böylece paradoksik olarak kemik rezarpsiyonu ve kalsiyumun kemikten kana akışını artırmasına bağlıdır. Ayrıca, 1,25(OH)D3, PTH üzerine inhibitör etki gösterir. 1,25(OH)2 D3 rezistansı olan hastalarda ağır osteomalasi meydana gelmektedir (vit D-bağımlı raşitizm tip 2) (47-48,79). 4. Kalsiyum :Vücuttaki kalsiyumun %98'i kemikte bulunmaktadır. İskelet kalsiyum (Ca) havuzunun ancak %0.5- 1 kadarı 'değiştirilebilir kalsiyum' kısmını oluşturmaktadır. Değiştirilebilir kalsiyum (toplam 900 mg), bu kadar düşük konsantrasyonda olmasına rağmen, ekstrasellüler sıvıdaki tüm kalsiyumu temsil etmektedir. Normal bir erişkinde ekstrasellüler sıvıdaki Ca++ konsantrasyonu 8.8- 1 0.4 mg/dL arasındadır. Plazmada kalsiyum 3 şekilde bulunur: 1) İyonize (serbest) kalsiyum, tüm kalsiyumun %50'sini oluşturur. 2) Plazma proteinlerine bağlı iyon, %40'lık kısmı teşkil eder. 3) Diffüzyon uğrayabilen kalsiyum kompleksieri %10 oranında olup, sitrat veya fosfat iyonları şeklindedir. İyonize kalsiyum, ya doğrudan ölçülebilir veya büyük kısmı albumine bağlı olan total kalsiyumdan şu formülle hesaplanabilir: % proteine bağlı Ca++= 0.8 x albumin (glL) + 0.2 x globulin (g/L) + 3. Serumda ölçülen kalsiyum seviyelerini albumine göre düzeltmek için basit olarak 4 g/dL altındaki serum albumin seviyelerinde, her 1 g albumin azalması için, ölçülen kalsiyum değerine 0.8 mg/dL eklenir. Çocukların hızlı büyümesi sırasında, gebelikte, laktasyonda ve menopozda Ca++ ihtiyacı artmaktadır. Kalsiyumun büyük kısmı ince barsağın proksimal kısmından emilir. Eğer diyette kalsiyum az olarak alınıyorsa, serum kalsiyumunda hafif bir düşme olur. Buna cevap olarak derhal PTH düzeylerinde bir artış görülür ve 1,25(OH)2D3 sentezi uyarılır. Paratiroid hormone, hem kemik rezorpsiyonunu hızlandırır, hem de böbrekten kalsiyum atılımım azaltarak kalsiyumu normal düzeylere getirmeğe çalışır. 5. Fosfor : Kemiğin en önemli yapı elemanlarından biridir ve hemen hemen bütün metabolik olaylarda yer alır. Normal bir erişkinin vücudunda 0.6-1 kg kadar fosfor bulunmakta ve bunun %85'i kemikte yer almaktadır. Geri kalan % 15 'lik kısım ekstrasellüler sıvılarda yer almakta olup, intrasellüler fosfat esterleri ve fosforile ürünler enerji üretimi ve transferinde rol almaktadırlar. Fosfor, açlık plazmasında inorganik ortofosfat şeklinde bulunur (Normal düzeyi 2.8-4 mg/dL). Vücut fosforunun düzenlenmesi esas olarak böbrekler aracılığı ile gerçekleşir. Dolaşımdaki PTH'nin artması halinde, TmP/GFR (renal tubuler fosfat eşiği/glomerül filtrasyon hızı) azalır. Bu durum plazma fosforunda düşmeye yol açar. Zaten kronik hipofosfatemi genellikle primer hiperparatiroidi veya hipofosfatemik raşitizm gibi, TmP/GFR değişikliği yapan hastalıklarda görülür. Hipofosfateminin nedeni, diyare gibi böbrek dışı nedenlere bağlı ise, üriner fosfat/GFR oranı azalır. Ağır fosfat eksikliğinde ensefalopati, kas güçsüzlüğü, kardiyomyopati ortaya çıkabilir(43,46,47) 6. Seks steroidleri: Özellikle de östrojenlerin kemik üzerinde yavaş fakat son

14

derece önemli etkileri vardır. Östrojen eksikliği hızlanmış kemik remodellingi ile özellikle trabeküler kemikte orantısız kemik rezorpsiyonu ile sonuçlanır. Seks hormonları, iskeletin seksüel dimorfizmini sağlar, pubertede büyümenin ani hızlanmasını düzenler ve puberte sonrası epifizyal büyüme plak1arının

kapanmasını sağlayarak uzun

kemiklerin büyümesini sonlandırmada etkili olurlar. Sonraki yıllarda ise hem enkondral, hem de intramembranöz kemik formasyonunu ve endokortikal kemik rezorpsiyonunu etkilerler. Östrojen eksikliği kemik dokusunu rezorbe eden osteoklastların oluşumunu teşvik eder ve kemik rezorpsiyonunun, kemik oluşumundan daha fazla olması ile sonuçlanır. Östrojen ayrıca idrarla atılan kalsiyum miktarını azaltarak, böbreklerdeki kalsiyum homeostazisini dolaylı yoldan da etkileyebilir(49). 7. Glukokortikoidler: Mineral metabolizmasına katkı yapan birçok dokuyu etkiler, en çarpıcı etkisi kemik incelmesidir. Bu etkisini osteoblastların inhibisyonu yoluyla gösterir. 8. Tiroid hormonları: Kemik metabolizması üzerine doğrudan etkileri vardır, hipertiroidide kemiklerden kalsiyum absorbsiyonu hızlanır. Tiroid hormon eksikliğinin kemikteki sonuçları en fazla konjenital hipotiroidizm ile ilişkili epifizlerin büyümesinde bozulma olarak kendini gösterir. 9. Büyüme Hormonu: Kısmen osteoblastlar ve kondrositler tarafından IGF-l’in lokal üretimini uyararak kemik ve kartilaj büyümesini uyarır. c) Kemikteki bozukluğa ilişkin diğer kan indeksleri: 1. Kemik Alkalen Fosfatazı (BALP): Serum alkali fosfatazı aynı zamanda plasenta, lökosit, barsak, karaciğer ve safra yollarından da itrah edildiğinden kemiğe özgü olması bakımından BALP tercih edilir. Osteobalastik aktivitenin artmasıyla serumda dramatik bir şekilde artan BALP total alkalen fosfatazın ısıya duyarlı bölümüdür, immün yöntemlerle ölçümü yapılmaktadır. Yüksek olması durumunda hipermetabolik kemik hastalıkları (Paget, hiperparatiroidizm) akla gelmelidir. 2. Osteokalsin: Kemik Gla proteini olarak da adlandırılır, osteobalsta spesifik bir göstergedir ancak yaygın kemik patolojilerini göstermede sensitiv değildir. d) Kemik Metabolizmasının Lokal Düzenleyicileri: Yüksek düzeyde karmaşık olan bu lokal ağda osteoklast aktive edici faktörler (interlökin-l,6; GM-CSF ve lenfotoksin/tümör nekrozis faktör-B ve bunların ligandı olan RANK-ligand, RANK, osteoprotegerinler), Paratiroid hormon ile ilişkili protein (PTH-RP), insülin benzeri büyüme faktörü 1, transforming büyüme faktörü-B, prostaglandinler ve kemik morfogenetik proteinleri bulunur (75,76). 15

Osteoklast

aktive

edici

faktörler,

(interlökin-l-6;

GM-CSF

ve

lenfotoksin/tümör nekrozis faktör-B (TNF-B) ve bunların ligandı olan RANK-ligand, RANK, osteoprotegerinler) kemikteki bazı tümörler tarafından lokal olarak salınan kemik rezorpsiyonunun potansiyel uyarıcılarıdır(75,76). Paratiroid hormon ile ilişkili protein (PTH-RP), birçok dokuda çok çeşitli işlevler için lokal bir aracıdır. Orneğin kondrositlerin farklılaşmasını düzenler. Bir tümör tarafından kana aşırı miktarda salgılanırsa PTH-RP malignenside humoral hiperkalseminin temel sebebi olabilir. Bu sürece lokal olarak katkı yapanlar arasında insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve dönüştürücü (transforming) büyüme faktörüB osteoblastlar ve osteositlerde seçici olarak ve yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır(84). İlave olarak kemik morfogenetik proteinleri yumuşak doku bölgelerinde kemik

oluşmasını

indükleyebilecek

majör

bir

embiryo

patern

belirleyicileri

ailesindendir (dönüştürücü büyüme faktörü-B homologları). Prostaglandinler kemik oluşumunu veya kemik rezorpsiyonunu uyarabilirler ve iskelet sisteminin inflamatuar süreçlerinde önemli aracılar olabilirler(77,83).

F. OSTEOPOROZ Dünya Sağlık Örgütü'nce

osteoporoz, kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro

yapısında bozulma sonucu kemik kınlganlığına yatkınlık ve kırık riskinde artış ile karakterize sessiz, epidemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir (50). Günümüzde osteoporozu multipl genetik, fıziksel, hormonal ve nutrisyonel faktörlerle ilgili bir hastalık olarak değerlendirme eğilimi vardır. Noninvazif kemik kütle ölçüm tekniklerinin klinik pratiğe girmesi, osteoporoz tanısımn erkenden konulabilmesine olanak sağlamıştır(78). Osteoporoza bağlı fraktür geçiren kişilerin kemik mineral yoğunlukları, kırık geçirmeyen kişilere göre daha düşük bulunmaktadır. Ayrıca, kemik geometrisi (kemiğin iriliği, kalça aksının uzunluğu gibi) ile kırık riski arasında önemli derecede ilişki bulunmaktadır. Bunun ötesinde, kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümleri kemiğin mikro mimarisi hakkında fikir verememektedir. Örneğin, aynı yoğunlukta kemik mineraline sahip iki kişi arasında, kortikal porozitesi, trabekül kaybı ve bütünlük bozulması olan kişi daha fazla kırık riski taşımaktadır. Kemik mineral yoğunluğu, kemik kalitesinin diğer parametrelerini de göstermekten uzaktır. Buna karşılık kişinin uzun dönemde kırık riskini tayin etme konusunda KMY ölçümleri oldukça yetkindir. Kemik mineral yoğunluğunda 1 standard sapma kırık riskini 2-3 kat artırmaktadır. Osteoporoz tamamen kemik mineral yoğunluğu ölçümlerine göre de tanımlanabilir. 16

çünkü, osteoporozun klinik önemi meydana getirdiği kırıklarla ilişkilidir. Bu bağlamda kemik mineral yoğunluğunun, sağlıklı genç erişkin kadınlara göre 2.5 SD'den (standard sapma) daha düşük olması osteoporoz olarak tanımlanmaktadır ve kemik mineral yoğunluk ölçümlerinde tskor olarak belirtilmektedir. Bu değer baz olarak alındığında, postmenopozal kadınların %30'u osteoporotik bulunınaktadır. Kemiğin yoğunluğu kemiğin fizyolojik ve patofizyolojik durumunun önemli bir göstergesidir. Bu nedenle WHO, OP tanımını, radyasyon kaynağı olarak röntgen tüpünün kullanıldığı, ışının dual fotonlu olduğu, küçük çaplı ancak daha yüksek doğrulukta kısa çekim sürelerine olanak tanıyan ve tutarlı bir yöntem olan DEXA yöntemi kullanılarak elde edilen KMY ölçümlerine ve kırık varlığına dayandırmaktadır. Buna göre genç erişkine göre KMY'nin 1 SD'nin altında olmasını “normal”, -1 SD ile -2,5 SD arasında olmasını “osteopeni”, -2,5 SD'dan fazla olmasını “osteoporoz”, bunun bir ya da daha fazla kırık olmasını “yerleşmiş osteoporoz” olarak kabul etmektedir (51). a) Epidemiyoloji: Osteoporoz prevalansı 50-59 yaş arası kadınlarda %40-55, 60-69 yaş arasında %75 ve 70 yaş üzerindeki kadınlarda %85-90 olarak bulunmuştur (52). ABD' de 50 yaşın üzerindeki beyaz kadınların %40, erkeklerin ise % 13'ünde hayatları boyunca en az bir defa klinik bulgu veren fraktür geçirecekleri gösterilmiştir (50). OP kırıkları en sık omurga, kalça ve el bileğinde oluşmaktadır. Seksen yaş civarında kadınların %80'inde vertebra fraktürü görülebilmektedir. Kalça kırığı ise 80 yaş civarında %6-15 oranındadır ve ciddi morbidite -mortaliteye yol açan bir durumdur. Kırıktan sonraki 1 yıl içinde ölüm oranı %12-30 arasındadır. Ülkemizde ise kalça fraktürü nispeten daha azdır. Bunun nedeni yaşam süresi ve kalça aks uzunluğunun kısa oluşu ile VKİ yüksekliği olabilir (54,55,56,57). OP'da pek çok risk faktörü vardır. Düşük VKİ (0.05) (Tablo-3) (Grafik-4 ve 5). Tablo-2: Siroz grubunda bulunan hastaların cinsiyetlerine ve Child evrelerine göre dağılımı:

Kadın n=16 (%)

Erkek n=16 (%)

Child A

11 (68,8)

8 (50)

Child B

1 (6,2)

6 (37,5)

Child C

4 (25)

2(12,5)

Tablo-3: Siroz grubunda bulunan hastaların cinsiyetlerine ve Child evrelerine göre yaş ortalamaları (ort+SEM)

Kadın yaş

Child A

Child B

Child C

p

58,45±2,37

65,00

60,25±4,09

>0,05

49,75±4,83

50,83±5,64

38,5±20,50

>0,05

(ort±SEM) Erkek yaş (ort±SEM)

28

Grafik-4 :Erkek sirotiklerde Child evresine göre yaş ortalaması 70

60

50

40

30

YAS

20

10 N=

8

6

2

a

b

c

CHILD

Grafik-5 :Kadın sirotiklerde Child evresine göre yaş ortalaması 70

60

50

YAS

40

41

30 N=

11

1

4

a

b

c

CHILD

Sirozlu hastalarda hastalığın doğal seyrinde olabilen asit ve ensefalopatinin 32 hastada dağılımı hesaplandığında asit 20 hastada yoktu (% 62,5), 9 hastada hafif (% 28,1), 3 hastada tense olarak (% 9,4) mevcuttu; ensefalopati ise 27 hastada yoktu (% 84,4), 4 hastada hafif (% 12,5) ve 1(% 3,1) hastada ileri derecede idi (Grafik-6 ve 7).

29

Grafik-6: Sirotik hastalarda asit miktarı

asit yok az 9,38% n=3

tens e

28,13% n=9 62,50% n=20

Grafik-7: Sirotik hastalarda ensefalopati derecesi

3,13% n=1

ensefalopati yok hafif ileri

12,50% n=4

84,38% n=27

Hepatit grubundaki 32 hastadan 25’ine karaciğer biopsisi yapılarak hastaların HAİ (Knodell sınıflamasına göre hepatik aktivite indeksi) ve fibrosis dereceleri incelendi. Fibrozis 0 olan 9 (%36), 1 olan 4 (%16), 2 olan 6 (%24), 3 olan 6 (%24), 4 olan 0 (%0) hasta vardı (Grafik-8 ve 9).

30

Grafik-8: HAİ’ne göre hastaların dağılımı

4,00% n=1

4,00% n=1

8,00% n=2

4,00% 4,00% n=1 n=1

hai 8,00% n=2

16,00% n=4

0 2

7 8

3 4

9 10

5 6

13

8,00% n=2

16,00% n=4

24,00% n=6

4,00% n=1

Grafik-9: Fibrozis durumuna göre hastaların dağılımı

fibrozis 0 1 2 3 24,00% n=6

24,00% n=6

36,00% n=9

16,00% n=4

Her iki grup diğer osteoporoz risk faktörleri arasında kabul edilen fizik aktivite durumu, sigara ve kahve içimi ve güneş ışığına maruz kalma açısından değerlendirildiğinde benzer özelliklere sahipti (p>0,05 (Tablo-4).

31

Tablo-4: Grupların osteoporoz risk faktörleri açısından karşılaştırılması

Hepatit grubu

Siroz grubu

n=32 (%)

n=32 (%)

p

Sigara içimi var

11 (34,4)

7 (21,9)

>0,05

Kahve içimi sık*

3 (9,4)

2 (6,2)

>0,05

Sedanter yaşam

10 (31,2)

14 (14)

>0,05

Güneşle teması az**

7 (21,9)

8 (25)

>0,05

*2 fincan / hafta’dan çok **Çarşaf-burka giyinenler

16 kadın hasta ile hepatitli 14 kadın hasta karşılaştırıldığında gebelik sayısı açısından her iki grup arasında anlamlı farklılık olmadığı görüldü (p>0,05). Her iki grupta ortanca gebelik sayısı 3 olarak bulundu. Aynı hastalar menopoz ve emzirme süresi açısından karşılaştırıldığında emzirme için hepatit grubunda ortalama 25,21 ±20,52 ay, siroz grubunda ortalama 68,38±57,14 ay, menopoz için hepatit grubu ortalaması 53,14±75,6 ay; siroz grubu 147,25±136,34 ay idi. Siroz grubundaki kadın hastaların emzirme ve menopoz süreleri hepatitlilerden anlamlı derecede fazla saptandı (sırasıyla; p=0,009, p=0,013) (Tablo-5). Tablo-5: Hepatit ve sirozlu kadınların gebelik, emzirme ve menapoz süresi açısından karşılaştırılması

Hepatitli kadın

Sirozlu kadın

n=14

n=16

Gebeliği olanlar

13

16

>0,05

Gebelik sayısı

3

3

>0,05

(0-6)

(1-9)

(min-max)

p

Emzirme süresi (ay)

25,21 ±20,52

68,38±57,14

p= 0,009

Menapoz süresi (ay)

53,14±75,6

147,25±1,36

p=0,013

Albumin değeri ortalaması siroz grubunda 3,65 ±0,76 gr/dl, hepatit grubunda 4,37 ±0,37 gr/dl olarak bulundu (p0,05) (Tablo6).

32

Tablo-6: Her iki grubun karaciğer sentez yeteneği açısından karşılaştırılması

Hepatit

Siroz

n=32

n=32

Albumin

4,36±0,37

3,64±0,75

0,05

Protrombin zamanı

p

Albumin değeri ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi anlamak için korelasyon analizi yapıldığında femur-t skoru ile albumin arasında pozitif korelasyon olduğu izlendi (p=0,002), femur z,lomber t-z değerleri ile anlamlı korelasyon bulunmadı.(p>0,05). Ayrıca sirotik hastalarda bilirubin değeri ile lomber ve femur T ve Z değerleri arasında korelasyon analizi yapıldığında bilirubin yüksekliği ile osteoporoz arasında anlamlı ilişki olmadığı görüldü (p=0,472). Asit miktarı ve ensefalopati derecesi ile de lomber t-z, femur t-z değerleri ile korelasyonu tespit edilemedi(p>0,05). Sirotiklerde femur T skor -2,14±1,38 (-4,28 / 0,21), Z skor-0,94±0,95 (-2,58 / 0,99), lomber T skor -1,47±1,03 (-3,42 /-0,61) ve Z skor-1,19±0,91 (-3,32 /-0,36 ) olarak ölçüldü. Hepatitlilerde ise femur T skor -0,72±1,09 (-2,45 / -2,30), Z skor -0,24±1,06 (-1,78 / -2,62 ), lomber T skor -0,80±0,94 (-2,08 / -2,21), Z skor -0,62±0,94 (-1,95 / -2,39) idi. Sirotiklerde femur T ve Z skorları hepatitlilere göre daha düşük bulunurken lomber T ve Z skorları arasında anlamlı fark bulunamadı (Tablo-7, Grafik-10). Tablo-7: Hepatit ve sirozlu hastalarda DXA sonuçlarının karşılaştırılması ortalama Lomber T

Hepatit Siroz

Lomber Z

Femur T

Femur Z

-0,80±0,94 (-2,08-2,21) -1,47±1,03 (-3,42-,61)

Hepatit

-0,62±0,94 (-1,95-2,39)

Siroz

-1,19±0,91 (-3,32-,36 )

Hepatit

-0,72±1,09 (-2,45-2,30)

Siroz

-2,14±1,38 (-4,28/ 0,21)

Hepatit

-0,24±1,06 (-1,78-2,62 )

Siroz

-0,94±0,95 (-2,58 / 0,99)

p değeri 0,009 0,009 0,017 0,017 0,000 0,000 0,007 0,007

33

Grafik-10: Hepatit ve siroz grubunun kemik mineral yoğunluğu açısından karşılaştırması

femur z femur t lomber z lomber t -2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

kemik mineral yoğunluğu hepatit

siroz

Hepatit ve siroz grubundaki kadın ve erkeklerde kemik mineral yoğunluğunun ayrı ayrı ortalamaları alınarak karşılaştırıldığında femur T değerinin hepatitli kadınlara göre sirotik kadınlarda anlamlı derecede düşük olduğu, diğer parametreler arasında anlamlı fark bulunmadığı izlendi (Tablo-8, Grafik-11).

Tablo-8:Hepatit ve siroz grubunda kadın ve erkeklerin kemik mineral yoğunluğunun dağılımı

Hepatit K

Siroz K

p

Hepatit E

Siroz E

p

Lomber T

-0,69±0,76

-1,79±1,11

0,06

-0,89±1,08

-1,16±0,86

0,69

Lomber Z

-0,50±0,75

-1,28±0,82

0,13

-0,72±1,07

-1,11±1,02

0,54

Femur T

-0,56±1,10

-2,24±1,36

0,002

-0,85±1,10

-2,04±1,43

0,34

Femur Z

-0,19±1,01

-0,79±1,00

0,18

-0,28±1,07

-1,10±0,9

0,09

34

Grafik-11: Hepatit ve siroz grubunda kadın ve erkeklerin kemik mineral yoğunluğunun dağılımı

0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5

lombert

lomberz

femurt

hepatitK

hepatitE

sirozK

femurz

sirozE

Hastaların Child evresi ile kemik mineral yoğunlukları arasında yapılan korelasyon analizinde Child evresi ve lomber t-z, femur t-z değerleri arasında

anlamlı bağıntı

bulunamadı (p>0,05) (Tablo-9, Grafik-12).

Tablo-9 : Sirotik hastaların Child evresine göre kemik dansitometri sonuçları

Femur T Child A (n=19) -1,84±1,11

Femur Z

Lomber T

Lomber Z

-0,74±0,81

-1,38±1,01

-1,12±0,94

Child B (n=7)

-2,46±1,3

-1,23±0,90

-1,21±1,08

-0,98±1,00

Child C (n=6)

-2,72±2,07

-1,26±1,37

-2,07±0,98

-1,69±0,64

35

Grafik-12: Sirotik hastaların Child evresine gore kemik mineral yoğunluğunun dağılımı

0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 femur t

femur z

lomber t

lomber z

-3

BMD child A

child B

child C

Ayrıca etiyolojisi HBV olanlarla HCV olanların kemik yoğunlukları karşılaşılarak kemik yoğunluğunun etiyolojik ajandan etkilenip etkilenmediği incelendiğinde anlamlı fark bulunmadığı görüldü (p>0,05) (Tablo-10). Tablo-10: Etiyoloji ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişki:

HBV n=39

HCV n=25

Hepatit + Siroz

Hepatit + Siroz

p

Femur T

-1,18±1,26

-1,82±1,60

>0,05

Femur Z

-0,56±1,03

-0,64±1,12

>0,05

Lomber T

-0,94±0,88

-1,44±1,19

>0,05

Lomber Z

-0,84±0,88

-1,02±1,08

>0,05

Daha sonra her hasta için lomber T ve Z, femur T ve Z değerlerinin ortalamasına göre,

Dünya sağlık örgütünün osteoporoz tanımında yer aldığı

gibi “osteoporoz”,

“osteopeni” veya “normal” olarak sınıflandırıldı. Gruplar karşılaştırıldığında siroz grubunda 36

10 (%31,3) hasta normaldi, 13 (%40,6) hastada osteoporoz, 9 (%28,1) hastada ise osteopeni tespit edildi. Hepatitli hastalardan ise 18 (%56,2)’i normaldi, 14 (%43,8)'ü osteopenikti, aralarında hiç osteoporotik hasta bulunmamaktaydı. Bu durumun ileri derecede anlamlı olduğu (p0,05). Siroz grubu içindeki hastaların Child evresi ve skoruna göre osteoporoz derecesini karşılaştırmak amacıyla Lomber-T, lomber-Z, femur-T, femur-Z değerlerine Child ve

skor ile korelasyon analizi uygulandı. Sonuçlar değerlendirildiğinde hastaların Child

evresi ve skor ile kemik yoğunluğu arasında anlamlı ilişki bulunamadı (p>0,05). Hormonal parametrelerden testosteron, östrojen ve DHEAS irdelendiğinde testosteron ve östrojen seviyelerinin her iki grupta benzer olduğu ( p>0,05), sirozlu hastalarda DHEAS seviyelerinin anlamlı olarak düşük bulunduğu izledi ( p=0,001) ( Tablo-11).

37

Tablo-11: Testosteron, östrojen ve DHEAS seviyelerinin karşılaştırılması

Hepatit (n=31)

Siroz (n=30)

(min-max)

(min-max)

3,90±4,20

3,51±3,62

(0.02-20.08)

(0.03-10,52)

46,69±6,10

38,19±3,95

(8,81-307)

(10-161)

213,09±147,6

96,19±123,5

(4,64-475,3)

(14,56-618,4)

Testosteron (ng/ml)

Östrojen

DHEAS

(pg/ml)

(ug/dl)

p

p>0.05

p>0.05

p=0.001

DHEAS: ug/dl (K:35-430, E:80-560), Testosteron:ng/ml (E:2,8-8,K:0,06-0,8), Estradiol:pg/ml (E:25-107, K:18-427)

Her iki grup içindeki kadınların ve erkeklerin hormon değerlerinin ortalamaları ayrı ayrı hesaplanarak hepatitli kadınlar ile sirozlu kadınlar, hepatitli erkekler ile sirozlu erkekler karşılaştırıldı. Sonuç olarak erkek hepatitli ve sirozlu hastaların testosteron ve östrojen seviyeleri benzer, DHEAS düzeyi sirozlu erkeklerde anlamlı olarak düşük bulundu. Kadınlarda testosteron düzeyi her iki grupta benzer, östrojen ve DHEAS düzeyi anlamlı derecede düşüktü (Tablo-12). Tablo-12: Her iki hasta grubunda kadın ve erkek cinsiyetlerin hormonlar açısından karşılaştırılması

Testosteron

Hepatit E

Siroz E

p

Hepatit K

n=17

n=14

5,66 ±1,81

6,89 ±2,32

>0,05

1,76± 5,27

0,52±0,45

>0,05

25,05 ±9,49

38,10 ±20,36

>0,05

72,96±84,39

38,26 ±51,56

= 0,01

=0,01

137,57±134,48

50,68±33,47

=0,01

n=14

Siroz K

p

n=16

(ng/ml) Östrojen (pg/ml) DHEAS

275,27±130,54 148,18±165,14

(ug/dl)

38

Kemik metabolizmasını gösteren parametreler olarak PTH, Dvit ve kalsiyum verileri incelendiğinde ve D vitamininin siroz grubunda hepatit grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu görüldü (sırasıyla; 18,84 ±9,83 ng/ml ve 24,75 ±12,99 ng/ml, p=0,045). Kalsiyum değeri her iki grup için, albumine göre düzeltilerek hesaplandı. Siroz grubunda ortalama 9,06±0,40 mg/dl, hepatit grubunda 9,21 ±0,49 idi (p>0,05). PTH değerleri her iki grupta benzer bulundu (p>0,05) (Tablo-13). Tablo-13: Dvit, PTH ve kalsiyum değerlerinin karşılaştırılması

Hepatit

Siroz

n=32

n=32

Dvit ng/ml

24,75±1,29

18,84±9,82

(10-50)

(2,70-49,50)

(2,50-38,90)

PTH pg/ml

57,34±5,07

64,09±2,71

(11-67)

(11,40-253,00)

(18,20142,00)

Kalsiyum mg/dl(8,6-10,2)

9,21±0,48

9,06±0,40

(8,4-10)

(7,9-9,8)

p

=0,045

>0,05

>0,05

39

V. TARTIŞMA Çeyrek yüzyıldır kronik karaciğer hastalıkları ile ilişkili metabolik kemik hastalıklarını ifade etmek için kullanılan hepatik osteodistrofi terimi osteoporoz ve osteopeniyi işaret etmektedir (1,2). Osteoporoz en iyi kronik kolestatik karaciğer hastalığında tanımlanmışsa da tüm etyolojik formlarında görülebilir (3). Kronik karaciğer hastalarında görülen osteoporozun biyolojik mekanizması karmaşıktır ve yeterince aydınlatılabilmiş değildir (1,3,4). Karaciğer sirozlu hastalarda sıklıkla rastlanan osteoporozun klinik önemi aşikar hasta morbiditesine ve immobilizasyonuna yol açması ile ilgilidir (3). Son dönemde yapılan pek çok araştırmada sirotik hastalarda metabolik kemik hastalıklarına işaret edilerek asemptomatik olgularda dahi osteoporoz için tarama yapılmasının gerekliliğine ve tedaviye erken başlanmasının önemine dikkat çekilmiştir (5,8). Osteoporoz için daha önceden tanımlanmış risk faktörlerinin çoğu kronik karaciğer hastalarında bulunmaktadır. Bu hastalarda aynı zamanda yetersiz beslenme, K vitamini eksikliği, kolestaz ve hipogonadizm de sürece katkı sağlamaktadır (3,85-88). Çalışmamızda olgu ve kontrol grubuna dahil edilen

hepatitli ve sirozlu hastalar yaş haricindeki tüm

osteoporoz risk faktörleri açısından benzer özelliklere sahipti. Yaş ortalamasının sirotik grupta yüksek olması ise kronik hepatitten siroza dönüşüm için geçen süre nedeniyledir. Literatür incelendiğinde

yapılmış çalışmalarda

ribavirin ve interferon ile tedavi

edilen kronik C hepatitli hastalarda ilaç yan etkisi olarak osteoporozun varlığı bildirilmiş olduğu görülmektedir (89,90). Biz çalışmamıza alkol ve kemik metabolizmasını etkileyen ilaç alan hastaları dahil etmedik. Siroz, kırık riskini yaklaşık 2 kat arttırmaktadır, son 20 yılda yapılmış çalışmalar sirozlu hastalarda osteoporoz prevalansını %12- %55, kırık insidansı ise %3-20 arasında göstermektedir (91-103). Çalışmaların sonuçları arasındaki bu farklılıklar

muhtemelen

gruplardaki hastaların yaş, karaciğer hastalığının etyolojisi ve evresi, beslenme durumu, hipogonadizm derecelerinin benzer olmamasından kaynaklanmaktadır. Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak sirozlu hastalarda osteoporoz oranını %40,6, osteopeni oranını ise %28,1 olarak bulduk; ancak hastalarımızın hiçbirinde fraktür yoktu. Hepatitli hastalarımızda osteopeni %43,8 oranında iken osteoporotik hastaya rastlanmadı. Sirozda osteoporoz varlığı anlamlı oranda yüksekti. Hepatitli hastalarımızda ise osteopeni oranı sirozlulara göre fazlaydı,

40

osteopeninin

sirozlulara göre yaklaşık 2 kat daha fazla olması, aslında bu hastaların

osteoporoza geçiş döneminde oldukları yönünde değerlendirilebilir. Hepatit ve siroz grubundaki kadın ve erkeklerde kemik mineral yoğunluğunun ayrı ayrı ortalamaları alınarak karşılaştırıldığında femur T değerinin hepatitli kadınlara göre sirotik kadınlarda anlamlı derecede düşük olduğu, diğer parametreler arasında anlamlı fark bulunmadığı izlendi. Kronik karaciğer hastalıklarındaki osteoporoz durumunu irdeleyen farklı çalışmalarda farklı etyopatogenetik nedenler suçlanmıştır. Ninkovic ve arkadaşlarının yaptığı 243 hastalık bir çalışmada osteoporoz için risk faktörleri sadece düşük VKİ ve ileri yaş olarak tespit edilmiştir (96). Giouleme ve arkadaşlarının 83 hastalık değişik etyolojili karaciğer sirozlu hastalardaki çalışmasında osteoporoz sıklığı %31,3 bulunmuş, etyoloji ile osteoporoz arasında ilişki saptanmamış ancak sirozun derecesi ile osteoporoz derecesi arasında ilişki tespit edilmiştir. Kronik karaciğer hastalarında osteoporozun patogenezini “artmış kemik turnoveri” olarak açıklamışlardır (104). Crawford ve arkadaşlarının karaciğer nakli beklemekte olan hastalar üzerindeki araştırmasında büyük oranda D vit eksikliği tespit edilmiş, BMD ile D vit eksikliği arasında ayrıca hastalık ciddiyeti ile BMD arasında korelasyon saptanmıştır(105). Cijevski ve arkadaşları kronik alkolizm (100 gr saf alkol/gün/ >5 yıl alkol alımı) ve viral etyolojili karaciğer sirozlu 150 hasta üzerindeki incelemelerinde %38 oranında osteoporoz veya osteopeni tespit etmişlerdir; nutrisyonel status ve kronik kolestaz ile BMD arasında korelasyon bulmuşlardır (106). Uslu

40 sirozlu çocuk hasta ile 602 sağlıklı çocuğu

karşılaştırdığı çalışmada sirozlu grupta BMD ve BMC (bone mineral content) azalması izlenmiş ancak oluşum mekanizmasına dair bulgu saptamamıştır (107). Hepatik osteodistrofi etyolojisinin multifaktöryel olmasına rağmen kalsiyum -PTHvitamin D aksı osteometabolik hastalık patogenezinde önemli rol oynamaktadır(2,9,109,110). Gallejo-Rojo ve arkadaşları kronik B ve C hepatitli hastalarda serum vit D3 seviyelerini anlamlı olarak düşük bulmuş ancak BMD ile korelasyon tespit edememişlerdir (91). Duarte ve arkadaşları da , cinsiyet ,Vit D, PTH, kalsiyum, fosfat seviyeleri ile BMD arasında ilişki kuramamışlar ancak PTH nın artan seviyeleri ile Vit D düşüşü arasında paralellik olmasının sirozun evresi ile de ilişkili olması nedeniyle anlamlı kabul etmişlerdir(2). Kirch ve arkadaşlarının çalışmasında da sirotik hastalarda yükselmiş PTH seviyelerinin bozulmuş karaciğer fonksiyonları ile paralel ortaya çıktığını vurgulanmıştır (108). Özetle serum vit D düşüşü, PTH seviyelerindeki artış ile birliktedir ve muhtemelen hepatik osteodistrofi

41

gelişimine katkıda bulunmaktadır(2,9,109,110). Portosistemik şant oluşturulan sıçanlarda kemik resorpsiyonunun arttığı, kemik yoğunluğu ve formasyonunun azaldığı, TNF alfa ve testosteron seviyesinin arttığı, Dvit düzeyinin ise azaldığı bildirilmiştir (111). Sirotik hastalarda da benzer bir mekanizma söz konusu olabilir. Bizim çalışmamızda kemik metabolizması ile ilgili parametreler olarak PTH, Dvit ve kalsiyum verileri incelendiğinde; D vitamininin siroz grubunda hepatit grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu görüldü. Albumine göre düzeltilmiş kalsiyum değerlerinde hepatitli ve sirotik hastalar arasında anlamlı fark bulunmadı. PTH değerleri için de sonuç benzerdi. D vitamini düzeylerinin sirozlularda düşük bulunurken PTH düzeyleri arasında fark olmaması sirotik hastaların çoğunun Child A evresinde olmasından kaynaklanabileceği düşünüldü. Gonzales Calvin ise viral siroza bağlı osteoporozun %56 sıklığında bulunduğunu, hastalığın child evresine göre A’da %38,2, B’de %58,3, C’de %65 olduğunu BMD azalması ile asit arasında

ilişki olmadığını saptamışlardır. PTH seviyesi ile BMD ilişkisinin

saptanamadığı çalışmada D vit ile BMD zayıf korele olarak izlenmiştir (4). Crawford ve ark., karaciğer transplantasyonu öncesi var olan osteoporozun ortotopik transplantasyon sonrası ilk birkaç ayda özellikle fraktüre neden olması bakımından dikkate alınması gerektiğini vurgulamışlardır. Kronik hepatite sekonder 113 sirozlu hastanın yer aldığı çalışmada kadınlarda %24 , erkeklerde %14 oarnında osteoporoz tespit edilmiş, sirozun Child Pugh evresi ile BMD düşüklüğü arasında negatif korelasyon bulmuşlardır (101,105). Mongeal ve arkadaşlarının değişik etyolojili 58

hastadan oluşturduğu çalışma grubunda Child-Pugh

skoruna göre sirozun derecesi ile BMD düşüşü arasında paralellik bulunmuştur (94). Bizim çalışmamızda ise siroz grubu içindeki hastaların Child evresi ve skoruna göre osteoporoz derecesini karşılaştırmak amacıyla Lomber-T, lomber-Z, femur-T, femur-Z değerlerine Child ve skor ile korelasyon analizi uygulandığında hastaların Child evresi ve skoru ile kemik yoğunluğu arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Bu, sirotik hastalarımızın çoğnunun Child A evresinde olmasından kaynaklanıyor olabilir. İn vitro ve

hayvan deneylerinde serbest

bilirubinin osteoblast aktivitesini ve

fonksiyonlarını inhibe ettiği gösterilmiş olsa da karaciğer nakli bekleyen hastalar üzerinde yapılan araştırmalarda konjuge, nonkonjuge ya da total bilirubin seviyeleri ile BMD arasında ilişki saptanamamıştır(112-114). Bone ve arkadaşları hiperbilirubineminin

osteoblast

fonksiyonlarını bozmasına rağmen osteoklast aktivitesini arttırmakta olduğunu öne sürmüşlerdir, ayrıca osteoporozun PBS’li kadınlarda menopozdan bağımsız olduğunu, PBS tedavisinde kullanılan ilaçların hastalığı düzeltmesine rağmen düzeltmediğini tespit etmişlerdir (115).

kemik metabolizmasını

Biz de sirotik hastalarımızda bilirubin düzeyini

42

hepatitli hastalara göre yüksek bulmamıza rağmen bilirubin ile BMD arasında bir ilişki saptamadık. Literatür incelendiğinde viral etkenlere ve kolestatik karaciğer hastalıklarına bağlı sirozdaki osteoporoz sıklığı arasında anlamlı farklılık bulunmadığı izlenir (114, 116-119). Floreani ve ark. PBS'de osteoporoz sıklığını %14,2, HCV sirozunda %14,3 bulmuşlar ve serum parametreleri arasında farklılık olmadığını, PBS ve viral sirozun benzer şekilde kemiği etkilediğini tespit etmişlerdir (120). Le Gars PBS’li 40 kadın hastada, osteoporozu %32,5, osteopeniyi %32,5 sıklıkta bulmuş, BMD ile KC histolojik-biyolojik karakteristiği arasında ilişki olmadığını ifade etmişlerdir. PBS de postmenopozal östrojen düşük ise HRT verilmesi gerektiğini ve ilginç şekilde PBS ciddiyeti ile BMD arasında ilişki bulunmadığını belirtmişlerdir (121). Floreani hipogonadizmin sirozlu hastalardaki osteodistrofi etyopatogenezine katkısına işaret etmiştir (122, 123).

Kaymakoğlu ve arkadaşlarının çalışmasında

hipogonadizmin ve feminizasyonun siroz etyolojisinden bağımsız olarak geliştiği, hastalığın derecesi ile korele olduğu belirtilmiştir (124). Grandi ve arkadaşları kemik kaybında düşük testosteron seviyesinin major belirleyici olduğunu tespit etmişlerdir.(125). Karan ve ark posthepatitik sirozlu 25 hasta üzerindeki araştırmasında sağlıklı gruba göre BMD de anlamlı azalma tespit ederek kemik metabolizmasını gösteren ALP, PTH, Dvit 3, kalsitonin, osteokalsin, testost LH FSH ve östrojen arasında iki grupta farklılık görmemiştir(126). Bizim çalışmamızda

her iki grup içindeki kadınların ve erkeklerin hormon

değerlerinin ortalamaları ayrı ayrı hesaplanarak hepatitli kadınlar ile sirozlu kadınlar, hepatitli erkekler ile sirozlu erkekler karşılaştırıldığında; erkek hepatitli ve sirozlu hastaların testosteron ve östrojen seviyeleri benzer, DHEAS düzeyi sirozlu erkeklerde anlamlı olarak düşük bulundu. Kadınlarda testosteron düzeyi her iki grupta benzer, östrojen ve DHEAS düzeyi anlamlı derecede düşüktü. Testosteron ve östrojen ile lomber T ve Z, femur T ve Z skorları arasında korelasyon saptanmazken DHEAS ile BMD arasında negatif korelasyon izlendi. Tsuneka kronik viral hepatit ve hepatite bağlı sirozlu hastalar arasında BMD’nin sirozlularda anlamlı derecede düşüklüğünü, D vit düzeylerinin ve albumin seviyelerinin düşük BMD ile korelasyon gösterdiğini

yaptığı çalışmanın sonucunda belirtmiştir(109). Bizim

çalışmamızda albumin değeri ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi anlamak için korelasyon analizi yapıldığında femur-t skoru ile albumin arasında pozitif korelasyon olduğu izlendi (p=0,002), femur z,lomber t-z değerleri ile anlamlı korelasyon bulunmadı. 43

Wang YG ve arkadaşlarının HBV’e bağlı karaciğer sirozu olan 61 hasta ve 30 sağlıklı kişi arasında yaptıkları karşılaştırmaya göre HBV’e bağlı sirozlu hastalardaki BMD düşüşü, Dvit azalması ile paralel seyretmektedir (127) . Schiefke ve arkadaşlarının çalışmasında kronik 30 HCV ,13 HBV'li hasta dan %58’inde osteopeni, %32'sinde osteoporoz tespit edilmiş, etyolojik ajan olarak HBV ve

HCV arasında osteoporoz açısından fark

bulunmamıştır (128). Bizim çalışmamızda etiyolojisi HBV olanlarla HCV olanların kemik yoğunlukları karşılaştırarak kemik yoğunluğunun etiyolojik ajandan etkilenip etkilenmediği incelendiğinde aralarında anlamlı fark bulunamadı. Aynı araştırmacılar, PTH yüksekliği ile karaciğer histolojik değişiklikleri arasında ilişki tespit etmiş, PTH'nun kronik hepatitli hastalarda

kemik

resorbsiyonuna

doğru

kayan

metabolik

dengeyi

işaret

ettiğini

vurgulamışlardır. Çalışmamızda hepatit grubu içindeki hastaların HAİ ve fibrosisine göre osteoporoz derecesini karşılaştırmak amacıyla Lomber-T, lomber-Z, femur-T, femur-Z değerlerine HAİ ve fibrosis ile korelasyon analizi uygulandı. HAİ ve fibrosis ile kemik yoğunluğu arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Sonuçta; sirotik hastalarımızda literatür ile uyumlu olarak osteoporoz oranı anlamlı olarak daha fazlaydı. Ancak karaciğer fibrozisi ve Child evresi ile BMD arasında tam bir korelasyon bulunamaması osteoporoz gelişiminde başka faktörlerin rol oynadığını gösteriyordu. Sirotiklerde D vitamininin düşük olması, düşük DHEAS düzeyleri, kadın sirotiklerde östrojende azalma osteoporozda etkili faktörler olarak bulundu.

44

VI. ÖZET Hepatik osteodistrofi en iyi kronik kolestatik karaciğer hastalığında tanımlanmışsa da tüm etyolojik formlarında görülebilmektedir (3). Kronik karaciğer hastalarında görülen osteoporozun biyolojik mekanizması karmaşıktır ve yeterince aydınlatılabilmiş değildir (1,3,4). Çalışmamızda kontrol grubuna alınan HBV ve HCV’e bağlı kronik hepatit tanılı 32 hasta (16 kadın) ile olgu grubuna alınan HBV ve HCV’ sekonder karaciğer sirozu gelişmiş olan 32 hastanın (14 ‘ü kadın) kemik turnoverini gösteren parametreler bakıldı (25 hidroksi Dvit (25 OH Dvit), kalsiyum, parathormon; kemik yoğunluğunu etkilemesi bakımından testosteron, östrojen, dihidroepiandosteronsulfat (DHEAS) ayrıca, Child skorlamasında kullanılmak üzere total bilurubin, albumin ve protrombin zamanı bakıldı) ve

kemik

dansitometrisi yapıldı. . Literatür ile uyumlu olarak sirozlu hastalarda osteoporoz oranını %40,6, osteopeni oranını ise %28,1 olarak bulduk; ancak hastalarımızın hiçbirinde fraktür yoktu. Hepatitli hastalarımızda osteopeni %43,8 oranında iken osteoporotik hastaya rastlanmadı. Sirozda osteoporoz varlığı anlamlı oranda yüksekti. Hepatitli hastalarımızda ise osteopeni oranı sirozlulara göre fazlaydı, osteopeninin sirozlulara göre yaklaşık 2 kat daha fazla olması, aslında bu hastaların osteoporoza geçiş döneminde oldukları yönünde değerlendirildi. Kemik metabolizması ile ilgili parametreler olarak PTH, Dvit ve kalsiyum verileri incelendiğinde; D vitamininin siroz grubunda hepatit grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu görüldü(p=0,045). Albumine göre düzeltilmiş kalsiyum ve PTH değerleri için sonuç benzerdi. D vitamini düzeylerinin sirozlularda düşük bulunurken PTH düzeyleri arasında fark olmaması sirotik hastaların çoğunun Child A evresinde olmasından kaynaklanabileceği düşünüldü. Siroz grubundaki albumin düşüşü ve bilurubin yüksekliği, hastalığın doğal seyrindeki karaciğer fonksiyonlarındaki bozulmayı yansıtıyordu. PT değerinde ise gruplar arasında anlamlı farklılık izlenmedi, albumin değeri ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki korelasyon analizinde yapıldığında femur-t skoru ile albumin arasında pozitif korelasyon olduğu izlendi (p=0,002) Etiyolojisi HBV olanlarla HCV olanların kemik yoğunlukları karşılaştırarak kemik yoğunluğunun etiyolojik ajandan etkilenip etkilenmediği incelendiğinde aralarında anlamlı fark bulunamadı. Çalışmamızda hepatit grubu içindeki hastaların HAİ ve fibrosisine göre osteoporoz derecesini karşılaştırıldığında HAİ ve fibrosis ile kemik yoğunluğu arasında anlamlı ilişki bulunamadı.sirozlu hastaların da kendi içinde

Child ve

skor ile kemik

45

yoğunluğu parametrelerine korelasyon analizi uygulandığında hastaların Child evresi ve skoru ile kemik yoğunluğu arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Sonuçta; sirotik hastalarımızda literatür ile uyumlu olarak osteoporoz oranı anlamlı olarak daha fazlaydı. Ancak karaciğer fibrozisi ve Child evresi ile BMD arasında tam bir korelasyon bulunamaması osteoporoz gelişiminde başka faktörlerin rol oynadığını gösteriyordu. Sirotiklerde D vitamininin düşük olması, düşük DHEAS düzeyleri, kadın sirotiklerde östrojende azalma osteoporozda etkili faktörler olarak bulundu.

46

VII. KAYNAKLAR 1.

Jane Collier; Bone disorders in Chronic Liver Disease .Hepatology 2007; 46:12711278.

2.

Duarte MP, Farias ML, Coelho HS, Mendonca LM, Stabnov LM, do Carmo d Oliveira M, Lamy RA, Oliveira DS. Calcium-parathyroid hormone-vitamin D axis and metabolic bone disease in chronic viral liver disease.J Gastroenterol Hepatol. 2001 Sep;16(9):1022-7.

3.

J.Eileen Hay et al. Evaluation and Management of Osteoporosis in Liver Disease. Clin Liver Dis 9 (2005); 747-766.

4.

Gonzalez-Calvin JL, Gallego-Rojo F, Fernandez-Perez R, Casado-Caballero F, RuizEscolano E, Olivares EG. Osteoporosis, mineral metabolism, and serum soluble tumor necrosis factor receptor p55 in viral cirrhosis.J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep;89(9):4325-30.

5.

Wolfhangen FH. Mangement of osteoporosis in PBC Baillieres Best Pract RecClin Gastroenterol. 2000 Aug;14(4):629-41.

6.

Çakaloglu Y. Hepatit B ulusal uzlasma toplantı metinleri 2005; 99

7.

Ergönül Ö. ve ark. Ankara Numune Egitim ve Arastırma Hastanesinde Saglık çalısanlarında hepatit B infeksiyonu. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: 327-29.

8.

Cijevschi C, ve ark.Osteoporosis in liver cirrhosis.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2005 Oct-Dec;109(4):700-4.

9.

Shelia Sherlock James Dooley; Disease of the Liver and Biliary Sysstem; eleventh edition, 2002 Oxford: Blackwell Science Ltd.; (2-14)

10.

Mark Feldman, Lawrence S. Freidman, Lawrence J. Brandt; Sleisenger and Fordtran’s

Gastrointestinal

and

Liver

disease

Pathophisiology/

Diagnosis/

Menagement, 8th edition, 2006 Philederphia; Saunders Elsevier, 2nd volume; (15431549) 11.

Bissel DM, Maher JJ. Hepatik fibrosis and cirrhosis. Zakim D, Boyer TD (Ed.) A Textbook of Liver Disease. Philadelphia: W.B.Sounders Company. 1996; 506

12.

Tulunay Ö. Kronik viral hepatit patolojisi. Kılıçturgay K, Badur S (Ed.) Viral Hepatit 2001 .İstanbul 2001; 317

13.

Bissell DM, Roll J. Connective tissue metabolism and hepatic fibrosis. Zakim D, Boyer TD (Ed.) Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Philadelphia: W.B. Saunders.1990; 454

14.

Mahoney FJ. Update on diagnosis, management and prevention of hepatitis B infection. Clinical Microbiology Reviews 1999; 12(2):351-366 47

15.

Chisari F and Cerrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu Rev Immunol1995; 13:29-60

16.

Chisari F. Cytotoxic T cells and viral hepatitis. J Clin Investig 1997; 99:1472-77

17.

Şentürk H. Kronik Hepatitler. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hepatoloji Bilim Dalı İç Hastalıkları Ders Kitabı II Hepatoloji İstanbul.1996:68-93

18.

O'Grady JO, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes.Lancet 1993;342: 273-275

19.

Riordan SM, Williams R. Cause and prognosis in acute liver failure. Liver Transpl Surg 1999;5: 86-89

20.

Williams R. Treatment of fulminant hepatitis. In Zuckerman A.T, Thomas HC. eds: Viral Hepatitis. London, Churchill Livingstone 1998; 477-488

21.

Sterling RK, Shiftman ML. Fulminant hepatic failure. In Brant LJ. cd: Clinical Practice of GaStroenterology. Philadelphia, Current Medicine Tnc 1999; 1010-1018

22.

Sherlock S, Dooley J. Chronic hepatitis. In: Sherlock S, Dooley J. eds. Diseases ofthe Liver and Biliary System 11th edition. Oxford: Blackwell Science Ltd,2002 ( 285-303)

23.

Çakaloğlu Y. Kronik hepatit. Ökten A(editör). Gastroenterohepatoloji İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları. İstanbul:2001; 387-399

24.

Rizzetto M, Smedile A. Viral Hepatitis: Hepatitis D. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC. , eds. Schiff’s Disease of Liver volume 1,8th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers, 1999: 837-847

25.

Sonsuz A. Kronik Hepatit B ve Delta. Göksoy E, Şentürk H eds. Hepatobilier Sistemve Pankreas Hastalıkları İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli TıpEğitimi Sempozyumu Dizisi Ocak 2002. İstanbul:2002:67-77

26.

Kemalettin Büyüköztürk, İç Hastalıkları; Nobel Tıp Kitabevi 2007, (985-987)

27.

Tsukamoto H. Redox regulation of cytokine expression in Kupffer cells. Antioxid Redox Signal 2002;4:741-748

28.

Bataller R et al. NADOH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis. J Clin Invest 2003;112:1383-1394

29.

Canbay et al. Apoptotic body engulfment by a human stellate cell line is profibrogenic. Lab Invest 2003;83:655-663

30.

Maher JJ, McGuire RF. Extracellular matrix gene expression increases preferentially in rat lipocytes and sinusoidal endothelial cells during hepatic fibrosis in vivo. J Clin Invest 1990;86:1641

48

31.

Kobayashi S et al. Apoptosis of T cells in the hepatic fibrotic tissue of the rat: a possible inducing role of hepatic myofibroblast like cells. Cell Tissue Res 2003;311:353-364

32.

Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular responce to tissue injury. J Biol Chem 2000;275:2247-2250

33.

Mann DA and Smart DE. Transcriptional regulation of hepatic stellate cell activation. Gut 2002;50:891-896

34.

Hellemans K et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-beta signaling contributes to enhanced proliferationof hepatic stellate cells. Gastroenterology 2003;124:184-201

35.

Hellemans K et al. Differantial modulation of rat hepatic stellate phenotype by natural and synthetic retinoids. Hepatology 2004;39:97-108

36.

Paik YH et al. Toll-like receptor 4 immediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells. Hepatology 2003;37:1043-1055

37.

Mann DA and Smart DE. Transcriptional regulation of hepatic stellate cell activation. Gut 2002;50:891-896

38.

Kalinichenko W et al. Foxf1+/- mice exhibit defective stellate cell activation and abnormal liver regeneration following CCl4 injury. Hepatology 2003;37:107-117

39.

Pinzani M and Marra F. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells. Semin Liver Dis 2001;21:397-416

40.

Yang C et al. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors. Gastroenterology 2003;124:147159

41.

Bonis PA et al. İs liver fibrosis reversible? N Engl J Med 2001;344:452-454

42.

Desmet VJ and Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. Hepatol 2004;40:860-867

43.

Alper Hayırlıoğlu, Osteoporoz ve Kemik Dansitometrisi, SSK Göztepe Radyoloji kliniği yayını 1999.

44.

Kemalettin Büyüköztürk, İç Hastalıkları; Nobel Tıp Kitabevi 2007 (406-415)

45.

Gürler İliçin, Kadir Biberoğlu, Gültekin Süleymanlar, Serhat Ünal , İçHastalıkları, Güneş Kitabevi 2003( 2485-2496)

46.

Goldman,Ausiello; Cecil , Textbook of Medicine 22.baskı çeviri, Editör Serhat Ünal; 2006 Güneş Kitabevi.(1547-1554)

47.

Sık Görülen Metabolik Kemik Hastalıkları Kullanım Kılavuzu;Türkiye Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları derneği Osteoporoz Çalışma Grubu yayınları 2006

49

48.

Dequeker J, Nijs J, Verstraeten A, Geusens P, Gevers G. Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study.Bone 1987; 8 (4): 207-209

49.

Eryavuz M. Osteoporozun tanımı ve sınıflandırılması. Gökçe Kutsal Y (Ed). Osteoporoz. Roche, İstanbul, 1998; 1-7

50.

Aydıngöz Ö. Sırt ve Göğüs Bölgeleri Biyomekaniği. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Mezuniyet Sonrası TıpEğitimi Etkinlikleri 1. Sırt ve Göğüs Ağrıları Sempozyumu Program ve Özet Kitabı. İstanbul, 2001; 13-18

51.

Bayraktar M. Epidemiyoloji ve Klinik. Yılmaz C (Ed). Tüm Yönleriyle Osteoporoz. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 1997; 51-66

52.

Blumsohn A, Richard Eastell. Age-related factors. Riggs BL, Melton III LJ (Eds.).Osteoporosis: Etiology, Diagnosis, and Management. Lippincott- Raven 1995; 161-182

53.

Boseker EH, Moe JH, Winter RB, Koop SE. Determination of “normal” thoracic kyphosis: a roentgenographic study of 121 'normal' children. J Pediatr Orthop 2000; 20 (6): 796-798

54.

Cohen Al, Roe Flc. Review of risk factors for osteoporosis with particular reference to a possible aetiological role of dietary salt. Food and Chemical Toxicology 2000; 38 (2-3): 237-253

55.

Cortet B, Roches E, Logier R, Houvenagel E, Gaydier-Souquieres G, Puisieux F, Delcambre B. Evaluation of spinal curvatures after a recent osteoporotic vertebral fracture. Joint Bone Spine 2002; 69 (2): 201-208

56.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stüne K, Fox KM, Ensrud KE, Cauley J, Black D, Vogt TM. Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 1995;332: 767-773

57.

Cummings SR, Melton III Ll. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002; 359 (9319): 1761-1767

58.

Bernhardt.M, Bridwell KB. Segmental analysis of the sagittal plane alingment of normal thoracic and lumbar spines and thoracolumbar junction. Spine 1989; 14 717721

59.

Davis W, Grove JS, Wasnich RD, Ross PD. Spatial relationships between prevalent and incident spine fractures. Bone 1999; 24 (3): 261-264

60.

Dawson-Hughes

B.

Prevention.

Riggs

BL,

Melton

III

Ll

(Eds.).

Osteoporosis:Etiology, Diagnosis, and Management. Lippincott- Raven 1995; 335350

50

61.

Delmas PD. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002; 359 (9322):2018-2026

62.

Eryavuz Sarıdoğan M. Osteoporoz Epidemiyolojisi. Osteoporoz. Gökçe-Kutsal Y (Ed). Modern Tıp Seminerleri (19). Güneş Kitabevi Ltd Ştİ, Ankara, 2001; 6-21

63.

Eryavuz Sarıdoğan M. Osteoporozun Tanımı, Sınıflandırılması ve Epidemiyolojik Çalışmalar. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon (Osteoporoz Özel Sayısı) 2002; 1 (2): 110

64.

Fox KM, Cummings SR, Powell-Threets K, Stone K. Family history and risk of osteoporotic fracture. Osteoporos Int 1998; 8: 557-562

65.

Fon GT, Pitt MJ, Thies AC Jr. Thoracic kyphosis: range in norma1 subjects. AJR 1980; 134 (5): 979-983

66.

Genant HK, Wu CY, Van Kuıjk C, Nevıtt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993; 8 (9): 1137-1148

67.

Gold DT, Drezner MK. Quality of Life. Riggs BL, Melton III LJ (Eds.). Osteoporosis: Etiology, Diagnosis, and Management. Lippincott- Raven 1995; 475486

68.

Gökçe-Kutsal Y. Erkeklerde Osteoporoz. Gökçe-Kutsal Y(Ed). Modern Tıp Seminerleri (19). Güneş Kitabevi Ltd Şti, Ankara, 2001; 143-155

69.

Huang C, Ross PD, Wasnich RD. Vertebral fracture and other predictors of physical impairment and health care utilization. Arch Intern Med 1996; 156 (21): 2469-2475

70.

Ettinger B, Black DM, Nevitt MC, Rundle AC, Cauley JA, Cummings SR, Genant HK. The Study of Osteoporotic Fractures Group. Contribution of vertebral deformities to chrome back pain and disability. J Bone Miner Res 1992; 7: 449-456

71.

Hui SL, Slemenda CW, Johnston Cc. Age and in a prospective study J Clin Invest 1988; 81: 1804-1809

72.

Hui SL, Slemenda CW, Johnston Cc. Baseline measurements of bone mass predicts fracture in white women. Ann Intern Med.1989;111:355-361

73.

Itoi E, Yamada Y, Sakurai M, Kasama F. Bone mineral density and back muscle strength in spinal osteoporotics. J Bone Miner Metab 1990: 77-80

74.

Jackson RP, Mc Manus AC. Radiographic analysis of sagittal plane alignment and balance in standing volunteers and patients with low back pain matched for age, sex, and size. Spine 1994; 19 (14): 1611-1618

75.

Moschen AR,et al.The RANKL/OPG system and bone mineral density with chronic liver disease.J.Hepatol 2005 ; 43:973-983.

76.

Boyle WJ,et.al.Osteoclast differantiation and activation.Nature 2003; 423:337-342

51

77.

MongealA, NavasaM, et al. Serum osteoprotegerin

and its ligand in cirrhotic

patients referred for orthotoopic liver transplantation:relationship with metabolic bone disease. Liver Int.2007 may;27(4):492-7. 78.

Vander Jagt DJ, Okeke E. Use of calcaneal ultrasound and biohemical markers to asses the density and metabolic state of the bones of adults with hepatic cirrhosis. J Natl Med Assoc 2007 sep;99(9):1024-9.

79.

Shiomi S, Nishiguchi S, Kubo S, Tamori A, Habu D, Takeda T, Ochi H. Vitamin K2 (menatetrenone) for bone loss in patients with cirrhosis of the liver. Am J Gastroenterol. 2002 Apr;97(4):978-81.

80.

Leuschner U. [Extrahepatic manifestations of liver diseases: skeleton]Schweiz Rundsch Med Prax. 2006 Oct 4;95(40):1550-6

81.

Marignani M, Angeletti S, Capurso G, Cassetta S, Delle Fave G. Bad to the bone: the effects of liver diseases on bone.Minerva Med. 2004 Dec;95(6):489-505.

82.

Heathcote J. Osteoporosis in chronic liver disease.Curr Gastroenterol Rep. 1999 Dec;1(6):455-8

83.

Szalay F, Hegedus D, Lakatos PL, Tornai I, Bajnok E, Dunkel K, Lakatos P. High serum osteoprotegerin and low RANKL in primary biliary cirrhosis.J Hepatol. 2003 Apr;38(4):395-400.

84.

Shiomi S, Masaki K, Habu D, Takeda T, Nishiguchi S, Kuroki T, Tanaka T, Ochi H. Calcitriol for bone disease in patients with cirrhosis of the liver.J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;14(6):547-52.

85.

Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006;37:2010-2018.

86.

Periss P, Guanabens N., Vertebral fracture and osteopenia in chronic alchoolic patients. Calcif Tissue İnt 1995:111-114.

87.

Cijevschi C, Mihai C, Drug VL, Zbranca E, Gogalniceanu P. Osteoporosis in liver cirrhosis--overview.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2005 Oct-Dec;109(4):700-4.

88.

Olsson R, Johansson C, Lindstedt G, Mellstrom D. Risk factors for bone loss in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis.Scand J Gastroenterol. 1994 Aug;29(8):753-6.

89.

Solis-Herrruzo JA,Castellano G, et al. Decreased bone mineral density after thersphy with alpha interferon in combination with ribavirin for chronic hepatitis C. J Hepatol 2000;33:812-817.

90.

Trombetti A, Giostra E, Mentha G, Negro F, Rizzoli R. Lack of evidence for ribavirin-induced bone loss.Hepatology. 2002 Jul;36(1):255-7.

52

91.

Gallejo-Rojo F J, Gonzalez Calvin JL, et al. , Bone Mineral density , serum insulin like growth factor I andbone turnover markers in viral cirrhosis. Hepatology 1998 ; 28:695-699.

92.

Diamond TH, Stiel D, Lunzer M, McDowall D, Eckstein RP, Posen S. Hepatic osteodystrophy. Static and dynamic bone histomorphometry and serum bone Glaprotein in 80 patients with chronic liver disease.Gastroenterology. 1989 Jan;96(1):213-21.

93.

Chen CC, Wang SS, Jeng FS, Lee SD. Metabolic bone disease of liver cirrhosis: is it parallel to the clinical severity of cirrhosis?J Gastroenterol Hepatol. 1996 May;11(5):417-21.

94.

Mongeal A, Navasa M et al.Osteoporosis and bone mineral metabolism disorders in cirrhotic patients referred for orthotopic liver transplantation. Calcif Tissue İnt 1997; 60:148-154.

95.

Angulo P, Thernau TM et al, Bone Disease in patients with sklerosing cholangitisi:prevalance,

severity

and

prediction

of

progression.J

Hepatol

1998;29:729-735. 96.

Ninkovic M, Skingle SJ. İncidence of vertebral fracture in the first three months following orhotopic liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:931935

97.

Carey EJ, Balan V, Kremers WK, Hay JE. Osteopenia and osteoporosis in patients with end-stage liver disease caused by hepatitis C and alcoholic liver disease: not just a cholestatic problem.Liver Transpl. 2003 Nov;9(11):1166-73.

98.

Sokhi RP, Anantharaju A, Kondaveeti R, Creech SD, Islam KK, Van Thiel DH. Bone mineral density among cirrhotic patients awaiting liver transplantation.Liver Transpl. 2004 May;10(5):648-53.

99.

Guichelaar M et al. Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long term follow-up and predictive factors.Heoatology 2007;46. doi:10.1002/hep.21815

100.

Guichelaar MMJ et al. Bone mineral density before and after OLT; long term follow up and predictive factors.Liver Transpl 2006;12 1390-1402

101.

Crawford BA, Kam C, Donaghy AJ, McCaughan GW. The heterogeneity of bone disease in cirrhosis: a multivariate analysis. Osteoporos Int. 2003 Dec;14(12):987-94.

102.

Nakano A, Kanada T, et al. A study of osteopenia in liver cirrhosis by dual energy Xray absorbtiometry . Nikkon Shokakibyo Gakkai Zashi 1993 Aug;90(8):1689-94

53

103.

Suzuki K, Arakawa Y, Chino S, Yagi K. [Hepatic osteodystrophy] Nippon Rinsho. 1998 Jun;56(6):1604-8.

104.

Giouleme OI, Vyzantiadis TA, Nikolaidis NL, Vasiliadis TG, Papageorgiou AA, Eugenidis

NP,

Harsoulis

FI.

Pathogenesis

of

osteoporosis

in

liver

cirrhosis.Hepatogastroenterology. 2006 Nov-Dec;53(72):938-43 105.

Crawford BA, Labio ED, Strasser SI, McCaughan GW.Vitamin D replacement for cirrhosis-related bone disease.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Dec;3(12):689-99.

106.

Cijevschi C, Mihai C, Zbranca E, Gogalniceanu P. Osteoporosis in liver cirrhosis. Rom J Gastroenterol. 2005 Dec;14(4):337-41.

107.

Uslu N, Saltık IN. Bone Mineral Density in children with cirrhosis. J Gasroenterol.2006 sep;41(9):873-7.

108.

Kirch W, Hofig M, Ledendecker T, Schmidt-Gayk H. Parathyroid hormone and cirrhosis of the liver. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Dec;71(6):1561-6.

109.

Tsuneoka K, Tameda Y, Takase K, Nakano T. Osteodystrophy in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis.J Gastroenterol. 1996 Oct;31(5):669-78.

110.

Orloff MJ. Hyperparathyroidism, cirrhosis, and portacaval shunt. A new clinical syndrome..Am J Surg. 1988 Jan;155(1):76-81.

111.

Van der Merwe SW, van den Bogaerde JB, Goosen C, Maree FF, Milner RJ, Schnitzler CM, Biscardi A, Mesquita JM, Engelbrecht G, Kahn D, Fevery J. Hepatic osteodystrophy in rats results mainly from portasystemic shunting.Gut. 2003 Apr;52(4):580-5.

112.

Smith DL, Shire NJ, et al, Hyperbilirubinaemia is not major contributing risk factor to altered bone mineral density in patients with liver cirrhosis. J Clin Densitom 2006;9:105-113

113.

Cockayne S, Adamson J. Vitamin K and prevention of fractures.Arch İntern Med 2006; 166:1256-1261

114.

Levy C,Lindor KD. Management of osteoporosis, fat soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in PBC. Clin Liver Di. 2003 nov;7(4):901-10

115.

Boone RH, Cheung AM, Girlan LM, Heathcote EJ. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen/progestin.Dig Dis Sci. 2006 Jun;51(6):1103-12

116.

Le Gars L. Bone involvement in patients with chronic cholestasis.Joint Bone Spine. 2002 Jun;69(4):373-8.

54

117.

Newton J, Jones D. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis.Panminerva Med. 2002 Dec;44(4):335-41.

118.

SoleroE. İsaia G. Osteoporosis: still a typical complication of PBC? Dig.Liver Dis. 2003 May; 35(5):339-46.

119.

Shiomi s,KurokiT. Osteopenia in PBC and cirrhossis of the liver in women, evaluated by DXA. J Gastroenterol.1994 Oct;29(5):605-9.

120.

Floreani A, Mega A, Camozzi V, Baldo V, Plebani M, Burra P, Luisetto G. Is osteoporosis a peculiar association with primary biliary cirrhosis?World J Gastroenterol. 2005 Sep 14;11(34):5347-50.

121.

Le Gars Grandpierre C. Bone Loss in Primary Biliary Cirrhosis:absence of association with severity of liver disease. Joint Bone Spine .2002 Mar; 69(2):195200

122.

Floreani A,

A 4-year treatment with clodronate plus calcium and vitamin D

supplements does not improve bone mass in primary biliary cirrhosis.Dig Liver Dis. 2007 Apr 5. 123.

Floreani A, Mega A, Tizian L, Burra P, Boccagni P, Baldo V, Fagiuoli S, Naccarato R, Luisetto G. Bone metabolism and gonad function in male patients undergoing liver transplantation: a two-year longitudinal study.Osteoporos Int. 2001;12(9):74954.

124.

Kaymakoğlu S,Ökten A.

Hypogonadism is not related to the etiology of liver

cirrhosis. J Gastrtoenterol.1995 dec; 30 (6):745-50. 125.

Grandi M,Pederzoli S. Endocrin metabolic aspects of rarefyng osteopathy of patients with cirrhosis. Recenti Prog Med 1991 Jul-Aug;82 (7-8):363-6

126.

Karan MA, Erten N, Tascioglu C, Karan A, Sindel D, Dilsen G. Osteodystrophy in posthepatitic cirrhosis.Yonsei Med J. 2001 Oct;42(5):547-52.

127.

Wang YG, Liu Q, Wang WQ, Chen ZP, Yan MX. [A clinical study of abnormal bone metabolism in patients with HBV liver cirrhosis] Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2006 Jan;14(1):33-6.

128.

Schiefke I, Fach A, Wiedmann M, Aretin AV, Schenker E, Borte G, Wiese M, Moessner J. Reduced bone mineral density and altered bone turnover markers in patients with non-cirrhotic chronic hepatitis B or C infection.World J Gastroenterol. 2005 Mar 28;11(12):1843-7.

55