Keywords Homocystinuria, methionine metabolism, homocysteine

Stoffwechsel

© Schattauer 2009

Diagnostik und Therapie der Homocystinurie B. Reulecke; J. Denecke Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Universitätsklinik Rostock

Schlüsselwörter Homocystinurie, Homocystein

Keywords Methioninstoffwechsel,

Homocystinuria, methionine metabolism, homocysteine

Zusammenfassung

Summary

Die Homocystinurie ist eine seltene angeborene Erkrankung des Methioninstoffwechsels, die mit einer pathologischen Erhöhung der nicht proteinogenen Aminosäure Homocystein und der Ausscheidung ihres Disulfids Homocystin über den Urin einhergeht. Mehrere biochemische und genetische Defekte können zu einer deutlichen Homocysteinerhöhung führen, darunter Störungen des Vitamin-B6-, Folsäure- und Vitamin-B12-Stoffwechsels, sodass der Terminus Homocystinurie eine Erkrankungsgruppe zusammenfasst. Die häufigste Ursache der Homocystinurie, auch klassische Homocystinurie oder Homocystinurie Typ I genannt, stellt die hereditäre Cystathionin-β-Synthase-Defizienz dar, die mit einer Erhöhung von Homocystein und Methionin im Blut einhergeht. Die Diagnose wird durch Bestimmung von Homocystein im Plasma gestellt und kann biochemisch und genetisch gesichert werden. Unbehandelt zeigen sich eine erhebliche Morbidität und Mortalität, die durch Ausschöpfung der therapeutischen Optionen, bestehend aus Vitamin B6, Folsäure, Vitamin B12, Betain und einer Proteinrestriktion mit Aminosäuresupplementierung, erheblich reduziert werden können.

Homocystinuria is a rare inherited disease affecting the metabolism of methionine, associated with a pathological elevation of the nonproteinogenic amino acid homocysteine and the secretion of the disulfide homocystine in the urine. Several biochemical and genetic disorders can lead to a distinct elevation of homocysteine including disorders affecting vitamin B6, vitamin B12 and tetrahydrofolate metabolism. The main cause, the cystathionin ß-synthase-deficiency is associated with increased homocysteine and methionine blood levels. The determination of elevated homocysteine levels in the blood is the main diagnostic tool for any variant of homocystinuria, biochemical and genetic analysis confirm the diagnosis. Untreated patients show high morbidity and mortality, which can be ameliorated by a therapy consisting of pyridoxine, folic acid, betaine and a dietary protein restriction with amino acid supplementation.

Korrespondenzadresse: Priv.-Doz. Dr. med. Jonas Denecke Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Universitätsklinik Rostock Ernst-Heydemann-Straße 8 18057 Rostock Tel.: 03 81/4 94 70 60, Fax: 03 81/4 94 70 51 [email protected]

Diagnostic and therapy of homocystinuria Kinder- und Jugendmedizin 2009; 9: 289–293 Eingereicht am: 13. April 2009; angenommen am: 16. Mai 2009

Die klassische Homocystinurie wird autosomal-rezessiv vererbt und zählt zu den seltenen Stoffwechselerkrankungen (Inzidenz in Deutschland ca. 1:130 000, in Katar 1:1800 [13] in Irland, Australien, Großbritannien ca. 1:50 000, weltweit ca. 1:250 000 [6]). Da sie zu der ausgewählten Gruppe der behandelbaren Stoffwechselerkrankungen gehört und eine frühe Diagnosestellung relevante Schädigungen und den vorzeitigen Tod des Patienten verhindern kann, ist ihre Kenntnis dennoch wichtig. Homocystein ist eine nicht proteinogene, schwefelhaltige Aminosäure aus dem Zwischenstoffwechsel der Aminosäure Methionin. Die Zusammenlagerung zweier Homocysteinmoleküle über eine Disulfidbindung führt zur Bildung von Homocystin, dessen Ausscheidung über den Urin 1963 namengebend für die Erkrankung war (2). Die Homocystinurie wird im deutschen Neugeborenenscreening nicht flächendeckend erfasst, entsprechend muss die Diagnostik gezielt aufgrund eines klinischen Verdachtes eingeleitet werden. In einzelnen Bundesländern (Hessen) wird ein erweitertes Neugeborenenscreening auf Homocystinurie getestet, in einigen Ländern weltweit ist es fester Bestandteil des Screenings (Irland seit 1971) (9). Die Symptome der Erkrankung sind zunächst milde, verlaufen jedoch unbehandelt progredient. Fakten zum klinischen Bild (zusammengefasst in 씰Tab. 1), zur Biochemie, zur Diagnostik und zur Therapie werden im Folgenden dargelegt.

Klinisches Bild Unmittelbar postpartal zeigen sich in der Regel keine durch die Homocystinurie verursachten Auffälligkeiten. Mit großer zeitlicher und klinischer Variabilität stellen sich Probleme im Bereich des Auges, des Skelettsystems, des ZNS sowie kardiovaskuläre Komplikationen ein. Kinder- und Jugendmedizin 5/2009

Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-01-02 | IP: 37.44.207.122 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.

289

290

B. Reulecke; J. Denecke: Diagnostik und Therapie der Homocystinurie

In einer großen Studie wurden Symptome der Erkrankung sowie Zeitpunkt und Häufigkeit des Auftretens einzelner Symptome differenziert untersucht (8). Eines der charakteristischsten und letztlich häufig zur Diagnose führenden okulären Symptome ist eine Luxation der Augenlinse (씰Abb. 1). Bereits im Vorfeld kann ein „Linsenschlottern“ im Sinne einer atypischen Mobilität der Linse beobachtet werden, mit meist nach unten gerichteter Dislokation. Eine Linsenluxation findet sich bis zum 10. Lebensjahr bei ca. 70 % der unbehandelten Kinder, diese tritt jedoch selten vor dem vollendeten 2. Lebensjahr auf. Eine die Krankheit begleitende Myopie wird in der Regel beobachtet.

a)

Bereits im Kindesalter besteht ein deutliches Osteoporoserisiko (ca. 50 % bis zum 15. Lj.), häufig entwickelt sich eine Skoliose. Eine Überlänge langer Röhrenknochen (씰Abb. 1) und gelegentlich eine Arachnodaktylie können dem klinischen Bild eines Marfan-Patienten ähneln, was zu der Beschreibung eines „marfanoiden Habitus“ bei HomocystinuriePatienten führte und bei 30–60 % der Patienten beschrieben wird. Neben einem Pectus carinatum oder excavatum und einem Pes cavus oder planus können radiologisch zahlreiche Veränderungen aufgezeigt werden, die jedoch per se nicht diagnostisch sind. Eine psychomotorische Retardierung, die sich meist in den ersten zwei Lebensjahren manifestiert, findet sich bei 50–65 % der Pa-

b)

tienten, in einer großen Studie zeigte sich der mediane IQ der Patienten bei 64 (mit einer Streuung zwischen 10 und 138) (8). 20 % der Patienten entwickeln eine Epilepsie, wobei sich häufig EEG-Auffälligkeiten auch ohne manifeste Epilepsie finden. Zahlreiche psychische und psychiatrische Auffälligkeiten wurden bei Homocystinurie-Patienten beschrieben, die Inzidenz wird mit ca. 51 % angegeben (1). Kardiovaskuläre Ereignisse sind häufig und nicht selten lebenslimitierend für Patienten mit Homocystinurie. Ca. 30 % der Patienten erleiden ein thromboembolisches Ereignis bis zum 20. Lebensjahr, 50 % bis zum 30. Lebensjahr. Venöse Thrombosen führen vor zerebrovaskulären Ereignissen, peripher-arteriellen Komplikationen und Myokardinfarkten die Liste der kardiovaskulären Komplikationen an. Weitere Symptome sind in 씰Tabelle 1 zusammengefasst. In einzelnen Studien konnte eine hohe Latenz zwischen dem Auftreten der Symptome und der Diagnosestellung von im Mittel elf Jahren und selbst nach Auftreten des „Schlüsselsymptoms“ Linsenluxation von acht Jahren festgestellt werden (3), welche auf die teilweise unspezifischen Symptome und die nicht flächendeckende Kenntnis dieser seltenen Erkrankung zurückzuführen ist.

Biochemie

c)

Abb. 1 Klinisches Bild der Homocystinurie: Linsenluxation (a, b) und Überlänge langer Röhrenknochen mit verlängerten Extremitäten (c); (Abb. 1a und b mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. H. Gerding, Olten; Abb. 1c mit freundlicher Genehmigung von Dr. Redonnet-Vernhet, Hôpital Pellegrin, Bordeaux, Frankreich)

Methionin und Homocystein stellen mit den Metaboliten S-Adenosylmethionin und S-Adenosylhomocystein einen metabolischen Kreislauf dar, der überwiegend der Bereitstellung von Methylgruppen durch S-Adenosylmethionin dient. Hierbei entsteht aus der essenziellen Aminosäure Methionin, welche als Methylgruppendonator dient, die nicht proteinogene Aminosäure Homocystein. Homocystein kann wiederum zu Methionin recycled oder irreversibel über Cystathionin zu Cystein metabolisiert werden (씰Abb. 2). Sowohl metabolische als auch regulatorische Funktionen werden so wahrgenommen, beispielsweise bei der Synthese von Kreatinin und Neurotransmittern, aber auch bei der Methylierung von DNA und RNA. Sowohl Störungen dieser Methylierungsfunktion als auch unmittelbare, toxische Effekte von Homocystein werden für die Ausprägung von Krankheitsmerkmalen als

Kinder- und Jugendmedizin 5/2009

© Schattauer 2009

Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-01-02 | IP: 37.44.207.122 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.

B. Reulecke; J. Denecke: Diagnostik und Therapie der Homocystinurie

kausal angesehen (4, 5). Der Metabolismus über Homocystein ist gleichzeitig der wichtigste Abbauweg der Aminosäure Methionin. Drei Vitamine spielen im hier beschriebenen Metabolismus eine wichtige Rolle. Vitamin B12 wird als Methylcobalamin für die Umwandlung von Homocystein zu Methionin durch das Enzym Methionin-Synthase benötigt, wobei Metaboliten der Folsäure als 5-Methyltetrahydrofolat ebenfalls zur Verfügung stehen müssen (씰Abb. 2). Für die Bereitstellung von Methylcobalamin und 5-Methyltetrahydrofolat existieren eigene Synthese- bzw. Recycling-Pathways, deren Störungen sich ebenfalls auf den Homocysteinmetabolismus und folglich auf die Homocystinausscheidung auswirken. Neben dem vitaminabhängigen und in allen Geweben möglichen Metabolismus von Homocystein zu Methionin existiert ein vitaminunabhängiger, nur in Leber und Nieren lokalisierter Stoffwechselweg, durch den mithilfe des Enzyms Betain-Homocystein-Methlytransferase Homocystein unter Verbrauch von Betain in Methionin umgewandelt wird (씰Abb. 2). Dieser Stoffwechselweg lässt sich mit der Bereitstellung von Betain aktivieren und somit ebenfalls therapeutisch nutzen. Der irreversible Abbau von Homocystein erfolgt in zwei Schritten zu der Aminosäure Cystein, wobei zunächst Cystathionin gebildet wird. Der erste Schritt dieses Abbaus wird durch das Enzym Cystathionin-β-Synthase (CBS) katalysiert, welches das dritte beteiligte Vitamin, Vitamin B6, als Koenzym benötigt (씰Abb. 2). Ein Defekt dieses Enzyms im Abbau von Homocystein verursacht die klassische Homocystinurie (Disulfid des Homocysteins) mit deutlicher Hyperhomocysteinämie. Durch die indirekte Abbaustörung für Methionin ist auch die Konzentration der essenziellen Aminosäure Methionin erhöht, sodass das metabolische Bild der klassischen Homocystinurie durch eine Erhöhung der Metaboliten Homocystein und Methionin im Plasma gekennzeichnet ist. Etwa zehnmal seltener führen Stoffwechselstörungen des Vitamin-B12-Stoffwechsels zu einer vergleichbaren Homocysteinerhöhung, wobei hier die Umwandlung von Homocystein in Methionin und damit das Homocysteinrecycling und nicht der Abbau von Homocystein zu Cystein gestört ist, sodass primär eine Homocystein- ohne Methionin-

Tab. 1 Symptome der Homocystinurie

Häufige Symptome

Seltenere Symptome

Kardiovaskulär

Arteriosklerose, venöse und arterielle Thrombosen, Livedo reticularis, gerötete Wangen

Auge

Linsenektopie, Myopie

Glaukom, Optikusatrophie, Netzhautdegeneration/-ablösung, Katarakt

Skelett

Osteoporose, Fischwirbel, Skoliose, Überlänge langer Röhrenknochen, erweiterte Metaphysen, metaphysäre Spiculae, Hohlfuß, hoher Gaumen

Arachnodaktylie, vergrößerte Handwurzelknochen, Pectus carinatum oder excavatum, Genu valgum, Kyphose, verkürztes Os metacarpale IV

ZNS

psychomotorische Retardierung, psychiatrische Auffälligkeiten

EEG-Veränderungen, Epilepsie, extrapyramidale Zeichen, Dystonie

Sonstige

erhöhung vorliegt. Auch genetische Varianten im Folatmetabolismus können zu einer gewissen Homocysteinerhöhung führen, die das Risiko von kardiovaskulären Komplikationen steigern, jedoch nicht in einer Homocysteinerhöhung, vergleichbar mit einer klassischen Homocystinurie, münden (11). Darüber hinaus existieren erworbene Ursachen einer Homocysteinerhöhung, wozu neben einer mangelnden Aufnahme der beteiligten Vitamine eine terminale Niereninsuffizienz, Tumorerkrankungen und die Einnahme interagierender Medikamente zählen (10).

Diagnostik Die zunächst unspezifischen klinischen Befunde der Homocystinurie lassen eine eindeutige klinische Diagnose meist nicht zu. In einer Untersuchung von Mudd et al. führten die Symptome Linsenluxation (86 %), mentale Retardierung (56 %), marfanoider Habitus (37 %), Abnormalitäten der Knochen und Wirbelsäule (24 %), motorische Entwicklungsverzögerung (22 %), thrombembo-

blonde dünne Haare, dünne Haut, Steatosis hepatis, Hernien, Myopathie, Hyperinsulinismus, Wachstumshormonmangel, Spontanpneumothoraces, Pankreatitis

lische Ereignisse (16 %) sowie seltener weitere Symptome, einzeln oder in Kombination auftretend, in den genannten Häufigkeiten zu einer Homocystinuriediagnostik (8). Vereinzelt werden Homocystinurie-Patienten im deutschen Neugeborenenscreening erfasst. Während Homocystein nicht direkt bestimmt wird, kann indirekt eine Erhöhung von Methionin im Blut hinweisend auf eine Homocystinurie sein. Aufgrund einer niedrigen Methioninzufuhr durch die Muttermilch ist eine Methioninerhöhung zum Screeningzeitpunkt keineswegs obligat, andererseits ist eine unspezifische Hypermethioninämie nicht selten, sodass die Kriterien der Sensitivität und Spezifität für eine Homocystinurie-Screeninguntersuchung aktuell in Deutschland und weltweit diskutiert werden (6). In einigen Ländern mit einer höheren Homocystinurieinzidenz hat sich ein spezifischeres Screening dagegen bewährt, und eine Abwendung von Folgeschäden durch eine frühe Therapie konnte nachgewiesen werden (7, 12). Ausgewählte Populationen zeigen eine sehr hohe Frequenz spezifischer Mutationen im CBS-Gen, sodass ein molekulargenetisches Screening eingesetzt werden konnte (13).

© Schattauer 2009

Kinder- und Jugendmedizin 5/2009

Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-01-02 | IP: 37.44.207.122 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.

291

292

B. Reulecke; J. Denecke: Diagnostik und Therapie der Homocystinurie

Abb. 2 Homocysteinstoffwechsel: Schematische Darstellung wichtiger Schritte des Homocysteinstoffwechsels, bestehend aus einem RecyclingPathway für Methionin über den Metaboliten Homocystein und einem irreversiblen Abbau von Homocystein über Cystathionin zu Cystein; der in der Mitte des Kreislaufs abgebildete Metabolismus von Homocystein zu Methionin unter Verbrauch von Betain stellt einen alternativen Stoffwechselweg in

Initial fand diagnostisch der Cyanid-Nitropussid-Test zum Nachweis von Homocystin im Urin Anwendung. Dieser weist jedoch unspezifisch Disulfide im Urin nach und zeigt sowohl einen Mangel an Sensitivität als auch an Spezifität. Als zuverlässigster diagnostischer Parameter wird der Nachweis des totalen Homocysteins im Plasma angesehen. Nur 1 % des Homocysteins liegt im Plasma als freies, reduziertes Homocystein vor. 5–10 % des Homocysteins liegen oxidiert vor, 5–10 % als gemischtes Disulfid mit Cystein und 80–90 % sind gebunden an Plasmaproteine, vorrangig Albumin. Bei der Bestimmung des totalen Homocysteins (tHCY) wird, im Gegensatz zur Bestimmung des frei-

Leber und Niere dar. Der Abbau von Homocystein zu Cystathionin ist bei der am häufigsten auftretenden klassischen Homocystinurie gestört. Andere Defekte, z. B. im Stoffwechsel der beteiligten Vitamine, können deutlich seltener ebenfalls zu erhöhten Homocysteinwerten führen und müssen differenzialdiagnostisch abgeklärt werden. Oval unterlegt sind Substrate des Stoffwechsels, die therapeutisch genutzt werden.

en Homocysteins, der gesamte Homocysteinpool in die Bestimmung einbezogen, was die Sensitivität der Diagnostik deutlich erhöht. Zu beachten ist, dass Homocystein durch Blutzellen kontinuierlich in das Plasma abgegeben wird, sodass eine möglichst rasche Bearbeitung der Probe oder ein Abzentrifugieren des Plasmas wünschenswert ist. Zur Differenzierung der Hyperhomocysteinämie können weitere Untersuchungen notwendig sein, wie die Bestimmung weiterer Aminosäuren (Methionin erhöht, Cystein erniedrigt bei klassischer Homocystinurie), die Bestimmung von Parametern des Vitaminstoffwechsels und die Bestimmung organischer Säuren im Urin (erhöhte Ausscheidung

von Methylmalonsäure bei VitaminB12-Mangel oder entsprechenden Stoffwechselstörungen, jedoch nicht bei klassischer Homocystinurie). Die definitive Diagnose wird mittels genetischer Untersuchung des CBS-Gens gestellt. Eine Enzymmessung ist aus Hautfibroblasten, Lebergewebe und stimulierten Lymphozyten möglich, tritt jedoch in der Bedeutung hinter einer genetischen Diagnostik zunehmend zurück.

Therapie In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine frühzeitige und konsequen-

Kinder- und Jugendmedizin 5/2009

© Schattauer 2009

Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-01-02 | IP: 37.44.207.122 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.

B. Reulecke; J. Denecke: Diagnostik und Therapie der Homocystinurie

te Therapie die bereits genannten Komplikationen der Erkrankung verhindern bzw. Risiken hierzu vermindern kann (8, 12). Während bei Gesunden die Konzentration des totalen Homocysteins (labor- und altersabhängig) bei