Farmacología del Hierro

Farmacología del Hierro

Hoover Canaval, MD Hernán Pérez, DDS Diego Rincón, MD Jorge Vargas, MD

Aprobado y Recomendado por el Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF)

Hierro

Hoover O. Canaval Erazo, MD Profesor Auxiliar - Departamento de Ginecología y Obstetricia Facultad de Salud – Universidad del Valle. Gerente de la Unidad Estratégica de Servicios de Ginecología y Obstetricia - Hospital Universitario del Valle “Evaristo García” E.S.E. Cali – Colombia. Presidente del Anemia Working Group Latin America.

Hernán Pérez Torres, DDS, Farmacólogo Profesor Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia Profesor Facultad de Medicina Universidad «El Bosque»

Diego Rincón Castillo, MD, MSc Farmacología Profesor Auxiliar - Seccion de Farmacologia Departamento de Ciencias Basicas Facultad de Salud Universidad Industrial de Santander Bucaramanga, Colombia

Jorge Vargas, MD, Farmacólogo Ex-profesor de Farmacología Universidades Militar «Nueva Granada», Javeriana y Nacional de Colombia Asesor en farmacología para industria farmacéutica

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1. Liberación del hierro Jorge Vargas

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2. Absorción del hierro Jorge Vargas

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3. Distribución del hierro Jorge Vargas

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4. Metabolismo del hierro Hernán Pérez

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5. Hierro y función cerebral Diego Rincón Castillo

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6. Síndrome anemia cardio-renal Diego Rincón Castillo

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7. Anemia y embarazo Hoover O. Canaval

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8. Ferropenia, desarrollo y crecimiento en la infancia Jorge Vargas

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9. Profilaxis de la anemia ferropénica Jorge Vargas

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10. Hierro y estrés oxidativo Diego Rincón Castillo

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La deficiencia subclínica de hierro y la expresión clínica franca de la anemia ferropénica son de amplia prevalencia en Latinoamérica. Al revisar la literatura, es evidente la gravedad de la deficiencia de hierro, por ejemplo, su nefasto impacto sobre el desarrollo cerebral. Por estas razones, la anemia por deficiencia de hierro dejó de ser una situación en la cual solamente se busca alcanzar rangos normales en los parámetros clínicos y de laboratorio. Se han dado valiosos pasos en la conformación de equipos de trabajo para combatir la anemia por deficiencia de hierro. Entre ellos tenemos la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Anemia Working Group Latin America (AWGLA). La realización de la presente obra contó con la notable participación de Hoover Canaval, actual presidente para Colombia y Latinoamérica del AWGLA. Igualmente, se han sumado en su realización, Hernán Pérez, Diego Rincón y Jorge Vargas, miembros de la Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF), quienes plasman su experiencia docente e investigativa. Este libro está destinado a fortalecer el entendimiento de las bases farmacológicas de la terapéutica con hierro y los avances en el desarrollo galénico, para lograr una óptima administración oral o parenteral. La difusión de estos conocimientos en nuestros países permitirá obtener el máximo beneficio en la lucha contra la anemia por deficiencia de hierro.

Jorge Olarte, QF, PhD Profesor Emérito de la Universidad Nacional de Colombia Secretario de la ALF 5

Jorge Vargas

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l hierro es un elemento químico de símbolo Fe cuyo número atómico es 26 y su peso atómico es 55.847. El hierro es el cuarto elemento más abundante en la corteza terrestre (5%), es un metal maleable, tenaz, de color plateado y magnético. 1 El hierro tiene una fuerte reactividad, esencial en muchos procesos metabólicos, pero también puede ser potencialmente nocivo. Por ejemplo, puede participar en varias reacciones capaces de producir radicales libres que pueden lesionar componentes celulares, especialmente los hierros bivalentes (Fe2+). El hierro es considerado como uno de los nutrientes más importantes, y muchas enfermedades están relacionadas ya sea con su deficiencia o sobrecarga. Aproximadamente 70% del hierro en el cuerpo está localizado en el hem o heme, participando en la función de la hemoglobina, mioglobina y el citocromo P450. El hierro propiamente dicho tiene muchas fun-

ciones catalíticas a través de la acción conjunta hierro-azufre. Estudios recientes muestran que el hierro y/o heme juegan papeles significativos inclusive en la regulación genética. No solamente se ha identificado al hierro sino también al hem como reguladores importantes de la activación genética a través de la sensibilidad al oxígeno. Por ejemplo, el hierro controla la respuesta al oxígeno de la actividad del Factor 1 Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual es uno de los reguladores clave de la homeostasis del oxígeno. El HIF1 regula las respuestas fisiológicas a los niveles bajos de oxígeno (hipoxia) y la fisiopatología del ataque cardíaco, el cáncer, el accidente cerebrovascular y la neumopatía crónica. Se ha encontrado que las hemoproteínas en los procariotes tales como FixL, Dos, y HemAT son sensores de oxígeno. Investigadores japoneses informan el hallazgo de la Bach1, la cual parece ser la primera evidencia de regulación genética mediada por heme y oxígeno en nosotros, los vertebrados 2.

Hierro Notables hallazgos como el mencionado, amplían nuestra concepción sobre la importancia biológica que adquiere un adecuado suministro de hierro. El hierro se encuentra en el medio ambiente principalmente como óxido o hidróxido férrico o como polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica está limitada a menos que sea solubilizado por ácidos o quelatos. Por ejemplo, para satisfacer sus necesidades, las bacterias y algunas plantas elaboran agentes quelantes con alta afinidad que extraen el hierro del medio circundante. La mayoría de los mamíferos tiene poca dificultad para adquirir hierro; esta capacidad se explica por una ingesta más abundante de hierro y tal vez por una mayor eficiencia en su absorción. Sin embargo, el hombre es una excepción ya que, si bien la ingesta total de hierro con la dieta supera los requerimientos, su biodisponibilidad es limitada.3

1. Requerimientos de hierro Los requerimientos de hierro están determinados por las pérdidas fisiológicas obligadas y por las necesidades impuestas por el crecimiento. Así, el hombre adulto requiere sólo 13 µg/kg/día (alrede-

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dor de 1 mg), mientras que una mujer en edad fértil, unos 21 µg/ kg/día (1,4 mg). En los dos últimos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan hasta 80 µg/kg/día (5 a 6 mg) y son similares para el lactante por su rápido crecimiento. Estos requerimientos deben ser considerados en el contexto de la cantidad de hierro disponible para su absorción. En los países desarrollados, el contenido de hierro en la dieta es de unos 6 mg/1.000 kcal; esta cantidad coloca la ingesta diaria promedio del hombre adulto entre 12 y 20 mg y de la mujer adulta entre 8 y 15 mg.3 La anemia por deficiencia de hierro es la carencia nutricional de mayor prevalencia en el mundo, especialmente en los países en desarrollo. Los niños son particularmente vulnerables, ya que se asocia con un alto riesgo de deterioro a largo plazo en el desarrollo mental y motor. Ellos también sufren de menores puntajes en las pruebas de coeficiente intelectual, falta de concentración, transcursos de atención corta y fácil distractibilidad1. Particularmente preocupante es que los déficit de desarrollo asociados con la anemia por deficiencia de hierro han mos-

Hierro trado ser irreversibles5. Los niños entre 6 y 24 meses son un grupo particularmente de alto riesgo para el desarrollo de deficiencia de hierro debido al bajo contenido de hierro biodisponible en los alimentos de la lactancia de los países en desarrollo. Además, los requerimientos son especialmente altos en mujeres embarazadas, lactantes, niños menores y adolescentes, quienes están en mayor riesgo de padecer deficiencia de hierro. En los países en desarrollo, la principal causa de deficiencia de hierro es la baja biodisponibilidad del hierro de la dieta. Las consecuencias de la deficiencia de hierro son muchas y serias, afectando no solamente la salud de los individuos sino también el desarrollo de las sociedades y los países. La prevención y el control de la deficiencia de hierro y la anemia en todos los grupos de una población con diferentes requerimientos de hierro implican coordinar diferentes intervenciones. En ciertos períodos de la vida, especialmente durante el embarazo y en los niños desde los 6 meses de edad, los requerimientos de hierro son altos. Para las mujeres embarazadas, el abordaje actual favorece la suplementación de hierro-folato durante el emba-

razo pero los resultados en términos de salud pública no son alentadores. La suplementación de hierro-folato preventiva semanal de mujeres durante su vida reproductiva, cuya eficacia está reconocida, ofrece una alternativa promisoria; su impacto en términos de salud pública actualmente se encuentra en evaluación.3 El hierro corporal presente al nacer es suficiente para los requerimientos fisiológicos de los bebés de peso normal al nacimiento durante los primeros seis meses de vida. Después de esto, el lactante rápidamente se vuelve dependiente de un suministro adecuado de hierro dietario fácilmente absorbible. El contenido de hierro corporal se debe incrementar en ~70% dentro de los 4 y 12 meses de edad 1. Con base en un modelo factorial, se ha estimado que el requerimiento diario promedio para el hierro absorbido desde los 712 meses de edad es 0.69 mg 2. Se necesita un poco menos de hierro después de los 12 meses de edad, ~0.63 mg/día para niños de 18 meses de edad. Los lactantes alimentados con leche materna con peso normal al nacimiento, rara vez desarrollan deficiencia de hierro antes de los 6 meses de edad. Sin embargo, el riesgo

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Hierro se incrementa rápidamente durante los siguientes 3 meses en aquellos que continúan alimentándose con leche materna si otros ítems dietarios no incluyen una fuente rica en hierro altamente biodisponible.3

2. Fuentes de hierro en la dieta La carne animal es la fuente más fácilmente disponible de hierro para los humanos, porque contiene heme, el cual siempre es bien absorbido y promueve la absorción de otro hierro dietario (no heme). Los alimentos vegetales a menudo son ricos en factores que hacen del hierro no heme menos disponible para la absorción. Todo el hierro no heme en un metal que es soluble en los jugos gástricos ingresa a un depósito común.3 La promoción de la alimentación con leche materna es un elemento esencial de las intervenciones nutricionales durante la lactancia y la niñez temprana. Cualquier intento de suplir las necesidades de hierro adicionales con la introducción de alimentos complementarios debe asegurar que estos no reemplazan la leche materna disponible. Esto es especialmente importante en el segundo año de vida, el tiempo en que los requerimientos de

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hierro son los más altos. Las cantidades de alimentos complementarios consumidas pueden ser relativamente pequeñas. Los alimentos ricos en hierro (más de 5 mg/100 g) son las vísceras, como hígado y corazón, levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostras y ciertas legumbres y frutas secas; los alimentos deficientes en hierro (menos de 1 mg/100 g) incluyen leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes. El contenido de hierro en los alimentos es afectado por la forma de preparación, ya que puede ser agregado por contaminación con suciedad o por su cocción en recipientes de hierro (Tabla 1).6 Tabla 1. Algunas fuentes alimenticias de hierro.6 Alimentos

Porción

Hierro (mg)

• Hígado de res • Hígado de pollo • Carne de res • Morcilla • Yema de huevo • Tortilla de maíz • Granos (fríjol, lenteja, poroto, garbanzo) • Hojas verdes (espinaca) • Melón • Agua de coco • Leche de coco

3 oz. 2 oz. 3 oz. 1 oz. 1 u. 1 u. ½ taza

7.5 6.0 2.7 18.0 1.2 3.9 2.1

½ taza

3.0

¼ fruta 1 vaso 1 taza

1.4 1.4 3.6

Hierro 3. Hierro oral

3.1. Sales ferrosas

Evidentemente, la primera opción, además de mejorar la dieta, es suplir el hierro por vía oral. El promedio de la dosis de hierro para adultos, requerido por día para el tratamiento de la anemia es de 200 mg (2-3 mg/kg), niños entre 15-30 kg requieren la mitad de la dosis de los adultos, niños más pequeños requieren 5 mg/kg/día, la profilaxis y las deficiencias nutricionales leves de hierro, como por ejemplo en el embarazo, pueden ser manejadas con dosis de 30-60 mg/día.

Existen diversas preparaciones de sales y compuestos de hierro. El sulfato ferroso es una sal hidratada la cual contiene 20% de hierro elemental, el fumarato ferroso contiene 33% de hierro elemental y es moderadamente soluble en agua, el gluconato ferroso contiene 12% de hierro. La cantidad de hierro elemental, es más importante, que la masa total de la sal de hierro en la tableta. Variaciones específicas en las diferentes sales ferrosas, tienen relativamente poco efecto en la biodisponibilidad.7

Si se administra en su forma ferrosa (Fe2+)-como las sales ferrosas-, tiene que ser oxidado para poder incorporarse a las proteínas de transporte, transferrina y ferritina, respectivamente. Este proceso de oxidación causa la liberación de radicales libres, capaces de producir los efectos nocivos, tales como peroxidación lipídica y por consiguiente daño celular. El proceso es diferente si se administra en forma de hierro férrico (Fe3+), debido a que este no necesita oxidarse para ligar a las proteínas de transporte, y por lo tanto no genera liberación de radicales libres, disminuyendo la presentación de efectos secundarios.7

La dosis usada está regulada entre los beneficios terapéuticos deseados y los efectos tóxicos presentados, este es uno de los inconvenientes más frecuentes encontrados con el uso de las sales ferrosas. La intolerancia a las preparaciones orales de hierro se debe principalmente a la cantidad de hierro soluble en el tracto gastrointestinal superior, los efectos secundarios incluyen pirosis, náuseas, plenitud gástrica, estreñimiento y diarrea. Estos efectos secundarios pueden presentarse en aproximadamente el 26% de los pacientes y se incrementa aproximadamente al 40% cuando se dobla la dosis de hierro.7

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Hierro Cualquier sobredosis de la sal puede superar fácilmente la “barrera de la mucosa” para causar toxicidad aguda [en los Estados Unidos, el Centro de Control de Intoxicaciones informó en 1997 que durante la década de 19861996 hubo 100.000 informes de intoxicación aguda por hierro en niños menores de 6 años, lo que subraya los posibles peligros del uso indiscriminado.8 3.2. Sales férricas Las sales férricas tradicionalmente no han sido preferidas sobre las sales ferrosas ya que el hierro férrico requiere primero la reducción a la forma ferrosa en la luz intestinal y usualmente esta capacidad de reducción no es suficiente para reducir las dosis de hierro terapéuticamente administrado. La biodisponibilidad del hierro de las sales férricas es 3 a 4 veces menor que la del sulfato ferroso. Mientras que 100 mg de hierro de sulfato ferroso/día son suficientes para una compensación oral óptima de terapia de hierro en adultos y para producir tasas de regeneración de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26 g/100 mL/día, 400 a 1000 mg de hierro férrico/día son necesarios para el mismo efecto terapéutico

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debido a la pobre biodisponibilidad del hierro férrico. Las sales férricas, sin embargo, llevan la ventaja inherente de un pobre potencial de intoxicación dada la limitada disponibilidad del contenido gástrico. Otras propiedades son esencialmente similares a las sales ferrosas.9 3.3. Hierro aminoquelado El hierro aminoquelado resulta de la unión covalente del hierro en forma ferrosa (Fe2+) a un ligante orgánico, lo cual reduce la carga del catión y provee alguna protección espacial en el sitio de la unión, lo que podría disminuir la toxicidad gastrointestinal debida a la irritación local. El grado de protección inherente en la molécula variará de acuerdo a la fortaleza de la unión del ligante, logrando bloquear: al menos un lado en la estructura espacial del ión metálico, o la potencial carga remanente del catión de hierro, o las reacciones de radicales libres comprometidos, los cuales contribuyen a los efectos tóxicos en el organismo.7 El hierro amino-ácido quelado corresponde a conjugados de hierro ferroso o férrico con aminoácidos. Aunque se han formulado

Hierro numerosos conjugados, los más estudiados de estos son el bis-glicinato ferroso (hierro elemental 20%), trisglicinato férrico y glicina sulfato ferroso. Ellos no tienen efecto sobre el color o el sabor de los productos alimenticios. Además, tienen bajas propiedades pro-oxidantes.10 La molécula resultante es un metal quelado, donde las uniones de quelación deben ser lo suficientemente fuertes, para resistir a la división por efecto de la digestión o por los reactivos naturales presentes en los alimentos (como ácido fítico, fosfatos, ácido tánico), y además proteger los átomos del mineral para ser absorbidos y utilizados.7 Los ligantes orgánicos más frecuentemente utilizados son los aminoácidos, debido a que estos son predominantemente captados en el yeyuno, donde las proteínas son típicamente hidrolizadas y absorbidas.7 Estos compuestos quelados teóricamente disminuyen los efectos secundarios descritos con relación a otras presentaciones ferrosas (Fe2+), pero no en relación con los complejos polimaltosados, evidenciándose en la práctica clínica que persisten fre-

cuentes molestias gastrointestinales.7 La biodisponibilidad de los hierros aminoquelados presenta variaciones marcadas con relación a otros suplementos, disminuyendo la absorción y el hierro disponible para la síntesis de la hemoglobina, por esta razón la FDA solo lo recomienda para la fortificación de alimentos, pero no como un suplemento terapéutico, prefiriéndose otras opciones de hierro disponibles.7 Para que un quelado sea nutricionalmente funcional, este debe tener un bajo peso molecular. El hierro bis-glicinato tiene un peso molecular menor a los 800 Da.11 3.4. Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC) El complejo de hidróxido de hierro férrico (Fe3+) polimaltosado no iónico (IPC) es un complejo hidrosoluble de hidróxido de hierro férrico (Fe3+) polinuclear y dextrina parcialmente hidrolizada (polimaltosa). La superficie de los núcleos de hidróxido de hierro (Fe3+) polinuclear está rodeada de varias moléculas de polimaltosa de unión no covalente, lo que resulta en un complejo con un peso molecular total de aproximadamente 52.300 Da. Esta molécula es tan

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Hierro grande que la difusión a través de la membrana de la mucosa es unas 40 veces menor que aquella de la unidad del hierro(II) hexacuo. El complejo es estable y no libera hierro iónico bajo condiciones fisiológicas.7 Las propiedades farmacológicas y el potencial toxicológico del IPC son diferentes a las que se han observado con el sulfato ferroso. El potencial prácticamente no tóxico del IPC se asume que se debe al hecho de que existe un transporte activo de hierro y una tasa determinante del intercambio con ligantes, en vez de una difusión pasiva, y que este proceso ocurre con total ausencia de iones libres de hierro en todo momento. Se sugiere que el IPC transfiere el hierro cuando entra en contacto con los sitios de unión del hierro en la superficie de las células mucosas. Un complejo mixto entre el hierro, el ligando polimatosa y los sitios de unión de las células mucosas se forma para que se lleve a cabo un proceso de absorción (intercambio competitivo de ligandos). No es posible demostrar la bioequivalencia del IPC aplicando los métodos usuales de determinación del «área bajo la

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curva del plasma» del hierro, esto debido a que el IPC tiene un comportamiento de absorción completamente diferente a las sales de hierro (Fe2+), resultando en una absorción con niveles de hierro sérico diferentes, así como distintas constantes de consumo y eliminación de hierro sérico y diferentes volúmenes de distribución. En conjunto, se puede decir que las pruebas de las preparaciones de hierro complejo de hidróxido de hierro(III) polimaltosado y las preparaciones de sales ferrosas, esencialmente se comportan en forma diferente. Las diferencias en los hallazgos toxicológicos así como en el comportamiento farmacocinético se pueden explicar y pronosticar con base en las propiedades físico-químicas de las preparaciones.7 La toxicidad aguda del IPC es baja; aproximadamente 10 veces menor que la del sulfato ferroso. La LD50 de IPC en ratones o ratas cuando se les administra por vía oral es > 2000mg/kg de peso corporal. Debe mencionarse que la principal parte de los depósitos de hierro del IPC se encontraron en el sistema retículo-endotelial (SRE) y no en el parénquima. Esto representa una ventaja esencial de

Hierro este compuesto, la peroxidación lipídica radical inducida por el hierro, que sólo ocurre en el parénquima, no se evidencia con esta preparación. Por consiguiente, con el IPC no se esperan lesiones en el hígado, lo que ha sido confirmado por medio de resultados experimentales e histológicos. Estudios de interacción in-vitro, demostraron que el IPC es apropiado para administración oral simultánea con otras drogas sin afectar la absorción del hierro o de los otros componentes. En un reporte de Kaltwasser y Werner (1993) se resumen los resultados de varios estudios, realizados en la investigación de la absorción intestinal de diversas preparaciones de hierro tomando en consideración la forma de consumo (con o sin comidas), los autores concluyeron que comidas tomadas simultáneamente con preparados de hierro tienen una influencia negativa en la absorción de hierro de sales ferrosas, pero muestran un efecto favorable en el caso de la absorción de hierro del IPC. El IPC debido a su mecanismo de absorción fisiológicamente controlado, tiene efectos secundarios y toxicidad mucho menores

que otras formas de suplementos de hierro, manteniendo unos óptimos niveles de absorción y biodisponibilidad que aseguran la respuesta terapéutica esperada. De hecho, sus particulares ventajas y el grado de aceptación alcanzado lo convierten en líder mundial dentro de las preparaciones de hierro. Además, es importante destacar que el alto grado de tecnología requerido obliga a dudar de preparaciones que fabricantes diferentes al original ofrecen sin tener la equivalencia sustentada.7 3.5. Hierro carbonilo El hierro carbonilo es una preparación de partículas pequeñas de hierro metálico altamente purificado. “Carbonilo” describe el proceso de manufactura de las partículas de hierro (de gas pentacarbonilo de hierro). Dado el pequeño tamaño de las partículas (