January 31, 2018 | Author: Nadja Baumgartner | Category: N/A
1 Auf den ersten Blick genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie Das Problem mit der Genetik Polyneuropathien...
Klinik für Neurologie Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie und klinische Neurophysiologie
Auf den ersten Blick genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie
Das Problem mit der Genetik Polyneuropathien
Prof. Dr. med. Helmut Buchner
Charcot-Marie-Tooth Typ 1 [CMT1] Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen [HNPP]
Muskeldystrophien
Fazio-skapulo-humorale Muskeldystrophie [FSHD] Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie [OPD]
Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen Dorstener Str. 151 45657 Recklinghausen Germany
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Myotonie
Dystrophe Myotonie Typ 1 [Curshmann – Steinert] Dystrophe Myotonie Typ 2 [Proximale myotone Muskelatrophie – PROMM – M.Rickert] Nicht dystrophe Myotonie Typ Becker
Phakomatosen
Neurofibromatose Typ 1 [von Recklinghausen] Neurofibromatose Typ 2 Tuberöse Sklerose [TSC]
Bewegungsstörungen
Friedreich-Ataxie Spinocerebelläre Atrophie Typ 1 M. Huntington Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 1
Das Problem
Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
vom Phänotyp zur genetischen Störung ABER Phänotyp ist nicht gleich Genotyp
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Auf den ersten Blick
Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie
Polyneuropathien Muskeldystrophien Myotonie Phakomatosen
In unserer Klinik in den letzten ca. 5 Jahren diagnostizierte / behandelte und deshalb unvollständige Fallsammlung
Bewegungsstörungen
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Polyneuropathien
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CMT1 HNPP
Anamnese: W 60 Jahre • Platschender Gang seit langem Neuro-Befund: • Paresen der Fußheber und –senker beidseits KG 4/5 • MER ausgefallen • Keine bemerkten Gefühlsstörungen
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PNP – CMT1
Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
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Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
PNP – CMT1 Zusatzdiagnostik – Ergebnisse • Motorische Neurographie • N. medianus
11,0 bis 4,5 17,4 19 cm = 35
m/s
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PNP – CMT1
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• Genetische Diagnostik: • Duplikation von Chromosomen 17p11.2 bis p12 • CMT 1a autosomal dominant
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ1
?
• 20 – 30 pro 100.000 • Über Jahre langsam progrediente distal und peroneal betonte Paresen • Oft Hohlfüße • Wenig Sensibilitätsstörung • Alter zu Beginn 30-40 Jahre, aber oft späte Diagnose wegen des langen und langsamen Verlaufs • Motorische NLG des N. medianus unter 38 m/s Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 7
Polyneuropathien
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CMT1 HNPP
Anamnese: M 27 Jahre • Seit 10 Jahren wiederholte Sensibilitätsstörungen an verschiedenen Orten Neuro-Befund: • Hypästhesie rund um den rechten Arm • Vibration am Innenknöchel 3 von 8 • ASR beidseits ausgefallen • Keine Paresen Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 8
PNP – HNPP
Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
Symptome an typischem Orte für Druckläsionen
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Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
PNP – HNPP Zusatzdiagnostik – Ergebnisse 8,7
• Motorische Neurographie • N. medianus Normale distale Überleitzeit kleiner 4,5 ms • Motorische Neurographie • N. tibialis Normale distale Überleitzeit kleiner 4,5 ms
24 cm = 48
m/s
5,8
46 cm = 44
m/s
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Nature Reviews Neuroscience
PNP – HNPP
,
4
714-726
(September 2003) | doi:10.1038/nrn1196
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• Genetische Diagnostik: • Deletion von Chromosomen 17p11.2-p12 • autosomal dominant
Hereditäte Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) • 2 – 4 pro 100.000 • Über viele Jahre wiederholte oder auch akut auftretende Paresen und Sensibilitätsstörungen in typischer Region von Druckparesen • Karpaltunnel, Kubitaltunnel, N.peronaeus am Fibulaköpfchen • Alter zur Diagnose oft 20-40 Jahre, aber oft verspätete Diagnose wegen der Diagnose von Druckschäden und Operationen
Nature Reviews Neuroscience 4, 714-726 (September 2003) | doi:10.1038/nrn1196
• Typischer Befund in der Nervenbiopsie – Tommakula (lat. wurstartig) Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 11
Muskeldystrophien
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FSHD Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie
Anamnese: M 45 Jahre • AKUT: Hemiparese links mit vollständiger Rückbildung binnen weniger Tage – Diagnose: ischämischer Infarkt
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Muskeldystrophien – FSHD
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 13
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Muskeldystrophien – FSHD Anamnese: M 45 Jahre
• AKUT: Hemiparese links mit vollständiger Rückbildung binnen weniger Tage – Diagnose: ischämischer Infarkt • Beobachtung von Habitus Arbeitet als Selbstständiger Staudengärtner Konnte noch nie einen Luftballon aufblasen Hat die Muskelschwächen nicht bemerkt bzw. ignoriert
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Muskeldystrophien – FSHD
• Genetische Diagnostik: • D4Z4 Locus auf Chromosomen 4q35 reduziert auf unter 10 Repeats bei normal 11 bis mehr als 40 – gefunden wurden 5 Repeats • Negative Beziehung zwischen der Anzahl der Repeats und der Schwere der Erkrankung und ihrem Beginn
Fazio- scapulo- humerale Muskeldystrophie • 2 - 10 pro 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Beginnend Fazial – Schultergürtel – Oberarme • Spät im Verlauf dann auch Rumpf und Fußheber
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Muskeldystrophien
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FSHD Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie
Anamnese: W 79 Jahre • Seit langem (Xx Jahre) Schluckbeschwerden Lidschluss – fazies myopathica Atrophie der vorderen Halsmuskulatur Schwäche beim Aufstehen aus dem Sitzen und Liegen
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Muskeldystrophien – OPD
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Muskeldystrophien – OPD
MRT Fettige Atrophie der Oberschenkelmuskeln
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Muskeldystrophien – OPD
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Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie
Muskeldystrophien – OPD • Genetische Diagnostik: • Schwierig • Sehr seltene Erkrankung
Okulo- pharyngeale Muskeldystrophie • Unter 1 pro 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Beginnend Lidschluss- Fazial – Hals • im Verlauf dann auch Becken- und Hüftmuskeln
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Myotonie
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Curshmann – Steinert Promm Becker
Anamnese: M 42 Jahre • Lange schon schwache Augenöffnen – Ptose • Schwäche der Hände • Steife Hände
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Myotonie – DM1
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Myotonie – DM1
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Myotonie – DM1
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• Genetische Diagnostik: • Mehr als 50 Kopien des CTG-Repeats auf dem DMPK-Locus • Patient hat über 610 Kopien
Dystrophe Myotonie Typ 1 • 2 – 10 von 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Stirnglatze / Katarakt / Innenohrschwerhörigkeit • Kardiale Symptome mit Rhythmusstörungen • Geminderter Antrieb und affektive Indifferenz
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Myotonie
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Curshmann – Steinert PROMM Becker
Anamnese: W 69 Jahre • Schwäche der proximalen Beinmuskeln • Erstmals Aufgefallen unter einer Sepsis
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Myotonie – DM2
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Myotonie – DM2
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• Genetische Diagnostik: - CCTTG-Repeats im ZNF9-Gen
Dystrophe Myotonie – DM2 – M. Ricker – Proximale myotone Muskeldystrophie – PROMM • 2 – 10 von 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft vor allem der proximalen Beinmuskeln • Katarakt
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Myotonie – DM 1/2
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- Komplexe Multisystem Erkrankungen
- DM1 / CurschmannSteinert - DM2 / PROMM / M. Ricker - Proximale Myotone Myopathie
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Myotonie – DM 1/2
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• DM1 vs. DM2 - DM2 Temperatur abhängig – aufwärmen (Sander et al. Neurology 1996 47:956-962)
- DM2 8/49 keine MD – 8/49 minimal MD PLUS CRD – 33/49 MD PLUS CRD (Young et al. Muscle & Nerve 2010 41:758762)
- DM1 häufiger an- abschwellend - DM1 häufiger distale Muskeln (Logigian et al. Muscle & Nerve 2007 35:479-485) (Streib & Sun Ann Neurol 1983 14:80-82)
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 29
Myotonie
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Curshmann – Steinert PROMM Becker
Anamnese: W 35 Jahre 24. SSW • Seit Beginn der Schwangerschaft – Muskeln nicht spontan lockern – Hände nicht vom Lenkrad lösen
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Myotonie – Becker
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Myotonie – Becker
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• Genetische Diagnostik: - Homozygote Mutation im CLCN1-Gen
Nicht dystrophe Myotonie – Typ Becker • 2 – 10 von 100.000 • Jugend oder junge Erwachsene mit Steifigkeit der Muskulatur • Kräftige bis hypertrophe Muskeln • „warm up“ – Phänomen • Verschlechtern oder erste Symptome in der Schwangerschaft • Narkoserisiko Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 32
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Phakomatosen
Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 2 Tuberöse Sklerose
Café-au-lait-Flecken
exemplarische Bilder Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 33
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Phakomatosen – NF1 • Genetische Diagnostik:
- autosomal dominant - heterogene Mutation auf Chromosom 17 - Häufige spontane Mutationen
Friedrich Daniel von Recklinghausen *1833 - 1910
Neurofibromatose NF1 • 3 – 40 pro 100.000 • Haut • Neurofibrome • Zentrale Tumore
Dignostische Kriterien: • Mindestens 6 Café-au-lait-Flecken • Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom • Optikusgliom • Mindestens zwei Irishamartome • Knochenveränderungen • Verwandter 1. Grades mit NF-1
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Phakomatosen
Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 2 Tuberöse Sklerose
Anamnese: W 27 Jahre • Ca. 3 Wochen Rückenschmerzen ins rechte Bein ziehen • KEINE Vorerkrankung • fragliche: Hautfibrome und Café-au-lait-Flecken
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 35
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Phakomatosen – NF2
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 36
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Phakomatosen – NF2 • Genetische Diagnostik:
- autosomal dominant - heterogene Mutation auf Chromosom 22 - Häufige spontane Mutationen
Neurofibromatose Typ 2 Klinik
• OP: Neurofibrom • 2. OP 3 Monate später jetzt maligner Tumor • Im weiteren palliative Medizin
• 3 pro 100.000 • KEINE Hautveränderungen • Neurofibrome • Zentrale Tumore
Dignostische Kriterien: • Bilaterale Akustikusneurinome • Verwandter 1. Grades mit NF-2 • mit.: Meningeom; Gliom; Schwannom Katarakt
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 37
Phakomatosen
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Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 2 Tuberöse Sklerose [TSC]
Anamnese: M 22 Jahre • Mentale Retardierung • Hautveränderungen in Gesicht und Rumpf
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 38
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Phakomatosen – TbS
Fibrome
Adenoma sebaceum Café-au-lait-Flecken Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 39
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Phakomatosen – TbS
verplumpte Gyri „tuberös“ aus Niveau der Hirnrinde Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 40
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Phakomatosen – TSC • Genetische Diagnostik:
- Autosomal dominant in 30% / Sporadisch in 70% - Chromosom 9q34 oder 16p13.3
Tuberöse Sklerose Complex [TSC] / Bourneville-Pringle-Syndrom • 10 – 20 von 100.000 • Epileptische Anfälle • Entwicklungsstörung • Multiple Tumore: Nieren (gutartig) / Muskel / Lunge
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 41
Bewegungsstörungen
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Friedreich-Ataxie Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 M. Huntington
Anamnese: M xx Jahre • cc
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 42
Bewegung – FA
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• Axonale sensible PNP - N.suralis NAP fehlt • SEP ausgefallen und MEP verlängert • VEP und AEP oft pathologisch • MRT Atrophie zervikales Rückenmark und Kleinhirn
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 43
Bewegung – FA
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• Genetische Diagnostik: - Mehr als 66 GAA-Repeats homozygot im ersten Intron des FXN-Gens - PLUS Punktmutationen
Friedreich-Ataxie Klinik • 1-2 auf 100.000 in Deutschland ca. 1500 • Progrediente Stand- und Gangataxie • Ausgefallenen Muskeleigenreflexe • Störung der Tiefensensibilität • Pyramidenbahnzeichen / Dysarthrie / Fixationsinstabilität • Hypertrophe Kardiomyopathie / Skelettdeformitäten- Friedreich-Fuß Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 44
Bewegungsstörungen
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Friedreich-Ataxie Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 M. Huntington
Anamnese: M 52 Jahre • Unsicher auf den Beinen
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 45
Bewegung – SCA 1
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Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 46
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Normalbefund
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 47
Bewegung – SCA 1
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• Genetische Diagnostik: - CAG-Repeats - auf dem Ataxin-Gen - Bis 38 Repeats normal - Patient mit 43
Spino- cerebelläre Ataxie Typ 1 • 1 – 4 von 100.000 • Ataxie / Nystagmus / reduzierte Sakkadengeschwindigkeit • Posturale Instabilität / Spastik • Polyneuropathie • Kognitive Defizite (fronto-exekutive Dysfunktion)
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 48
Bewegungsstörungen
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Friedreich-Ataxie Spinocerebelläre Atrophie Typ 1 M. Huntington
Anamnese: W 66 Jahre • Unkontrollierte Bewegungen • Sprechen undeutlich
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 49
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Bewegung – M. Huntington
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 50
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Bewegung – M. Huntington • Genetische Diagnostik: - CAG-Repeats im Huntingtin-Gen
Atrophie Caudatus
- Bis zu 35 Repeats normal – Patientin 43 Repeats
M. Huntington • 5 – 10 von 100.000 • Motorik: Chorea / Dystonie / Gangstörung / Okulomotorik
Behandlung: Tiaprid®
• Psychiatrisch: Affektstörung / Depression / Angst / Paranoide Gedanken bis Psychose / Suizide • Kognition: psychomotorisches Tempo / exekutive Dysfunktion / Apathie / Demenz M. Huntington – Westphal-Variante juvenile Form (5-10%) akinetisch rigide ähnlich M. Parkinson bis Spastik Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 51
Das Problem
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vom Phänotyp zur genetischen Störung UND Phänotyp ist nicht gleich Genotyp
ABER Phänotyp initiiert Suche nach Genotyp
Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 52