Auf den ersten Blick genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie

January 31, 2018 | Author: Nadja Baumgartner | Category: N/A
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1 Auf den ersten Blick genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie Das Problem mit der Genetik Polyneuropathien...

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Klinik für Neurologie Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie und klinische Neurophysiologie

Auf den ersten Blick genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie    





Das Problem mit der Genetik Polyneuropathien  

Prof. Dr. med. Helmut Buchner

Charcot-Marie-Tooth Typ 1 [CMT1] Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen [HNPP]

Muskeldystrophien  

Fazio-skapulo-humorale Muskeldystrophie [FSHD] Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie [OPD]

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen Dorstener Str. 151 45657 Recklinghausen Germany [email protected]

Myotonie   

Dystrophe Myotonie Typ 1 [Curshmann – Steinert] Dystrophe Myotonie Typ 2 [Proximale myotone Muskelatrophie – PROMM – M.Rickert] Nicht dystrophe Myotonie Typ Becker

Phakomatosen   

Neurofibromatose Typ 1 [von Recklinghausen] Neurofibromatose Typ 2 Tuberöse Sklerose [TSC]

Bewegungsstörungen   

Friedreich-Ataxie Spinocerebelläre Atrophie Typ 1 M. Huntington Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 1

 Das Problem

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

vom Phänotyp zur genetischen Störung ABER Phänotyp ist nicht gleich Genotyp

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 2

Auf den ersten Blick

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie

 Polyneuropathien  Muskeldystrophien  Myotonie  Phakomatosen

In unserer Klinik in den letzten ca. 5 Jahren diagnostizierte / behandelte und deshalb unvollständige Fallsammlung

 Bewegungsstörungen

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 Polyneuropathien

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 CMT1  HNPP

Anamnese: W 60 Jahre • Platschender Gang seit langem Neuro-Befund: • Paresen der Fußheber und –senker beidseits KG 4/5 • MER ausgefallen • Keine bemerkten Gefühlsstörungen

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PNP – CMT1

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

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PNP – CMT1 Zusatzdiagnostik – Ergebnisse • Motorische Neurographie • N. medianus

11,0 bis 4,5 17,4 19 cm = 35

m/s

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PNP – CMT1

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• Genetische Diagnostik: • Duplikation von Chromosomen 17p11.2 bis p12 • CMT 1a autosomal dominant

Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ1

?

• 20 – 30 pro 100.000 • Über Jahre langsam progrediente distal und peroneal betonte Paresen • Oft Hohlfüße • Wenig Sensibilitätsstörung • Alter zu Beginn 30-40 Jahre, aber oft späte Diagnose wegen des langen und langsamen Verlaufs • Motorische NLG des N. medianus unter 38 m/s Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 7

 Polyneuropathien

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 CMT1  HNPP

Anamnese: M 27 Jahre • Seit 10 Jahren wiederholte Sensibilitätsstörungen an verschiedenen Orten Neuro-Befund: • Hypästhesie rund um den rechten Arm • Vibration am Innenknöchel 3 von 8 • ASR beidseits ausgefallen • Keine Paresen Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 8

PNP – HNPP

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Symptome an typischem Orte für Druckläsionen

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PNP – HNPP Zusatzdiagnostik – Ergebnisse 8,7

• Motorische Neurographie • N. medianus Normale distale Überleitzeit kleiner 4,5 ms • Motorische Neurographie • N. tibialis Normale distale Überleitzeit kleiner 4,5 ms

24 cm = 48

m/s

5,8

46 cm = 44

m/s

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Nature Reviews Neuroscience

PNP – HNPP

,

4

714-726

(September 2003) | doi:10.1038/nrn1196

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• Genetische Diagnostik: • Deletion von Chromosomen 17p11.2-p12 • autosomal dominant

Hereditäte Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) • 2 – 4 pro 100.000 • Über viele Jahre wiederholte oder auch akut auftretende Paresen und Sensibilitätsstörungen in typischer Region von Druckparesen • Karpaltunnel, Kubitaltunnel, N.peronaeus am Fibulaköpfchen • Alter zur Diagnose oft 20-40 Jahre, aber oft verspätete Diagnose wegen der Diagnose von Druckschäden und Operationen

Nature Reviews Neuroscience 4, 714-726 (September 2003) | doi:10.1038/nrn1196

• Typischer Befund in der Nervenbiopsie – Tommakula (lat. wurstartig) Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 11

 Muskeldystrophien

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 FSHD  Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie

Anamnese: M 45 Jahre • AKUT: Hemiparese links mit vollständiger Rückbildung binnen weniger Tage – Diagnose: ischämischer Infarkt

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Muskeldystrophien – FSHD

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Muskeldystrophien – FSHD Anamnese: M 45 Jahre

• AKUT: Hemiparese links mit vollständiger Rückbildung binnen weniger Tage – Diagnose: ischämischer Infarkt • Beobachtung von Habitus  Arbeitet als Selbstständiger Staudengärtner  Konnte noch nie einen Luftballon aufblasen  Hat die Muskelschwächen nicht bemerkt bzw. ignoriert

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Muskeldystrophien – FSHD

• Genetische Diagnostik: • D4Z4 Locus auf Chromosomen 4q35 reduziert auf unter 10 Repeats bei normal 11 bis mehr als 40 – gefunden wurden 5 Repeats • Negative Beziehung zwischen der Anzahl der Repeats und der Schwere der Erkrankung und ihrem Beginn

Fazio- scapulo- humerale Muskeldystrophie • 2 - 10 pro 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Beginnend Fazial – Schultergürtel – Oberarme • Spät im Verlauf dann auch Rumpf und Fußheber

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 Muskeldystrophien

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 FSHD  Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie

Anamnese: W 79 Jahre • Seit langem (Xx Jahre) Schluckbeschwerden  Lidschluss – fazies myopathica  Atrophie der vorderen Halsmuskulatur  Schwäche beim Aufstehen aus dem Sitzen und Liegen

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Muskeldystrophien – OPD

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Muskeldystrophien – OPD

MRT Fettige Atrophie der Oberschenkelmuskeln

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Muskeldystrophien – OPD

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Muskeldystrophien – OPD • Genetische Diagnostik: • Schwierig • Sehr seltene Erkrankung

Okulo- pharyngeale Muskeldystrophie • Unter 1 pro 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Beginnend Lidschluss- Fazial – Hals • im Verlauf dann auch Becken- und Hüftmuskeln

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 Myotonie

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 Curshmann – Steinert  Promm  Becker

Anamnese: M 42 Jahre • Lange schon schwache Augenöffnen – Ptose • Schwäche der Hände • Steife Hände

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Myotonie – DM1

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Myotonie – DM1

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Myotonie – DM1

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• Genetische Diagnostik: • Mehr als 50 Kopien des CTG-Repeats auf dem DMPK-Locus • Patient hat über 610 Kopien

Dystrophe Myotonie Typ 1 • 2 – 10 von 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft mit Atrophie • Stirnglatze / Katarakt / Innenohrschwerhörigkeit • Kardiale Symptome mit Rhythmusstörungen • Geminderter Antrieb und affektive Indifferenz

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 Myotonie

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 Curshmann – Steinert  PROMM  Becker

Anamnese: W 69 Jahre • Schwäche der proximalen Beinmuskeln • Erstmals Aufgefallen unter einer Sepsis

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Myotonie – DM2

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Myotonie – DM2

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• Genetische Diagnostik: - CCTTG-Repeats im ZNF9-Gen

Dystrophe Myotonie – DM2 – M. Ricker – Proximale myotone Muskeldystrophie – PROMM • 2 – 10 von 100.000 • Sehr langsam fortschreitende Schwäche der Muskelkraft vor allem der proximalen Beinmuskeln • Katarakt

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Myotonie – DM 1/2

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- Komplexe Multisystem Erkrankungen

- DM1 / CurschmannSteinert - DM2 / PROMM / M. Ricker - Proximale Myotone Myopathie

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Myotonie – DM 1/2

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• DM1 vs. DM2 - DM2 Temperatur abhängig – aufwärmen (Sander et al. Neurology 1996 47:956-962)

- DM2 8/49 keine MD – 8/49 minimal MD PLUS CRD – 33/49 MD PLUS CRD (Young et al. Muscle & Nerve 2010 41:758762)

- DM1 häufiger an- abschwellend - DM1 häufiger distale Muskeln (Logigian et al. Muscle & Nerve 2007 35:479-485) (Streib & Sun Ann Neurol 1983 14:80-82)

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 Myotonie

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 Curshmann – Steinert  PROMM  Becker

Anamnese: W 35 Jahre 24. SSW • Seit Beginn der Schwangerschaft – Muskeln nicht spontan lockern – Hände nicht vom Lenkrad lösen

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Myotonie – Becker

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Myotonie – Becker

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• Genetische Diagnostik: - Homozygote Mutation im CLCN1-Gen

Nicht dystrophe Myotonie – Typ Becker • 2 – 10 von 100.000 • Jugend oder junge Erwachsene mit Steifigkeit der Muskulatur • Kräftige bis hypertrophe Muskeln • „warm up“ – Phänomen • Verschlechtern oder erste Symptome in der Schwangerschaft • Narkoserisiko Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 32

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 Phakomatosen

 Neurofibromatose Typ 1  Neurofibromatose Typ 2  Tuberöse Sklerose

Café-au-lait-Flecken

exemplarische Bilder Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 33

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Phakomatosen – NF1 • Genetische Diagnostik:

- autosomal dominant - heterogene Mutation auf Chromosom 17 - Häufige spontane Mutationen

Friedrich Daniel von Recklinghausen *1833 - 1910

Neurofibromatose NF1 • 3 – 40 pro 100.000 • Haut • Neurofibrome • Zentrale Tumore

Dignostische Kriterien: • Mindestens 6 Café-au-lait-Flecken • Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom • Optikusgliom • Mindestens zwei Irishamartome • Knochenveränderungen • Verwandter 1. Grades mit NF-1

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 Phakomatosen

 Neurofibromatose Typ 1  Neurofibromatose Typ 2  Tuberöse Sklerose

Anamnese: W 27 Jahre • Ca. 3 Wochen Rückenschmerzen ins rechte Bein ziehen • KEINE Vorerkrankung • fragliche: Hautfibrome und Café-au-lait-Flecken

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Phakomatosen – NF2

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 36

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Phakomatosen – NF2 • Genetische Diagnostik:

- autosomal dominant - heterogene Mutation auf Chromosom 22 - Häufige spontane Mutationen

Neurofibromatose Typ 2 Klinik

• OP: Neurofibrom • 2. OP 3 Monate später jetzt maligner Tumor • Im weiteren palliative Medizin

• 3 pro 100.000 • KEINE Hautveränderungen • Neurofibrome • Zentrale Tumore

Dignostische Kriterien: • Bilaterale Akustikusneurinome • Verwandter 1. Grades mit NF-2 • mit.:  Meningeom; Gliom; Schwannom  Katarakt

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 37

 Phakomatosen

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

 Neurofibromatose Typ 1  Neurofibromatose Typ 2  Tuberöse Sklerose [TSC]

Anamnese: M 22 Jahre • Mentale Retardierung • Hautveränderungen in Gesicht und Rumpf

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 38

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Phakomatosen – TbS

Fibrome

Adenoma sebaceum Café-au-lait-Flecken Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 39

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Phakomatosen – TbS

verplumpte Gyri „tuberös“ aus Niveau der Hirnrinde Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 40

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Phakomatosen – TSC • Genetische Diagnostik:

- Autosomal dominant in 30% / Sporadisch in 70% - Chromosom 9q34 oder 16p13.3

Tuberöse Sklerose Complex [TSC] / Bourneville-Pringle-Syndrom • 10 – 20 von 100.000 • Epileptische Anfälle • Entwicklungsstörung • Multiple Tumore: Nieren (gutartig) / Muskel / Lunge

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 41

 Bewegungsstörungen

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 Friedreich-Ataxie  Spinocerebelläre Ataxie Typ 1  M. Huntington

Anamnese: M xx Jahre • cc

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 42

Bewegung – FA

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• Axonale sensible PNP - N.suralis NAP fehlt • SEP ausgefallen und MEP verlängert • VEP und AEP oft pathologisch • MRT Atrophie zervikales Rückenmark und Kleinhirn

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 43

Bewegung – FA

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

• Genetische Diagnostik: - Mehr als 66 GAA-Repeats homozygot im ersten Intron des FXN-Gens - PLUS Punktmutationen

Friedreich-Ataxie Klinik • 1-2 auf 100.000 in Deutschland ca. 1500 • Progrediente Stand- und Gangataxie • Ausgefallenen Muskeleigenreflexe • Störung der Tiefensensibilität • Pyramidenbahnzeichen / Dysarthrie / Fixationsinstabilität • Hypertrophe Kardiomyopathie / Skelettdeformitäten- Friedreich-Fuß Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 44

 Bewegungsstörungen

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

 Friedreich-Ataxie  Spinocerebelläre Ataxie Typ 1  M. Huntington

Anamnese: M 52 Jahre • Unsicher auf den Beinen

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 45

Bewegung – SCA 1

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 46

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Normalbefund

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 47

Bewegung – SCA 1

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• Genetische Diagnostik: - CAG-Repeats - auf dem Ataxin-Gen - Bis 38 Repeats normal - Patient mit 43

Spino- cerebelläre Ataxie Typ 1 • 1 – 4 von 100.000 • Ataxie / Nystagmus / reduzierte Sakkadengeschwindigkeit • Posturale Instabilität / Spastik • Polyneuropathie • Kognitive Defizite (fronto-exekutive Dysfunktion)

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 48

 Bewegungsstörungen

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

 Friedreich-Ataxie  Spinocerebelläre Atrophie Typ 1  M. Huntington

Anamnese: W 66 Jahre • Unkontrollierte Bewegungen • Sprechen undeutlich

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 49

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Bewegung – M. Huntington

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 50

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

Bewegung – M. Huntington • Genetische Diagnostik: - CAG-Repeats im Huntingtin-Gen

Atrophie Caudatus

- Bis zu 35 Repeats normal – Patientin 43 Repeats

M. Huntington • 5 – 10 von 100.000 • Motorik: Chorea / Dystonie / Gangstörung / Okulomotorik

Behandlung: Tiaprid®

• Psychiatrisch: Affektstörung / Depression / Angst / Paranoide Gedanken bis Psychose / Suizide • Kognition: psychomotorisches Tempo / exekutive Dysfunktion / Apathie / Demenz M. Huntington – Westphal-Variante juvenile Form (5-10%) akinetisch rigide ähnlich M. Parkinson bis Spastik Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 51

 Das Problem

Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie

vom Phänotyp zur genetischen Störung UND Phänotyp ist nicht gleich Genotyp

ABER Phänotyp initiiert Suche nach Genotyp

Buchner: Auf den ersten Blick – genetisch verursachte Erkrankungen in der Neurologie 52

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