Aplicaciones en epidemiología del análisis filogenético. Epidemiología

December 7, 2020 | Author: Sebastián Acosta Alcaraz | Category: N/A
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1 Aplicaciones en epidemiología del análisis filogenético Santiago de Compostela, 12 Julio 2005 Epi...

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Aplicaciones en epidemiología del análisis filogenético David Posada Universidad de Vigo Santiago de Compostela, 12 Julio 2005

David Posada Universidad de Vigo

Epidemiología • La epidemiología estudia el origen, distribución, frecuencia, determinantes, relaciones, predicciones y control de enfermedades – Epidemia: enfermedad ampliamente extendida que afecta a muchos individuos en una población – Pandemia: epidemia de carácter mundial – Endemia: enfermedad geográficamente restringida que afecta a pocos individuos en una población

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Filodinámica • La filodinámica estudia la interacción de la inmunodinámica, la epidemiología y la biología evolutiva • La conexión entre procesos epidémicos y la evolución de los patógenos es central para: – Entender la evolución de la resistencia a medicamentos o de la virulencia – Diseño de vacunas – Aparición de nuevas enfermedades

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Categorías filodinámicas (I) • Infecciones cortas con fuerte repuesta inmune cruzada (p.e., sarampión) - filogenia homogénea determinada por patrones espacio-temporales • Infecciones cortas con débil repuesta inmune (p.e., gripe) - filogenia temporal determinada por selección • Potenciación inmune (p.e., dengue) - filogenia muy estructurada • Infecciones persistentes (p.e., HIV, HCV) filogenia poblacional espacial, filogenia intrapoblacional determinada por selección

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Categorías filodinámicas (II)

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Topologías

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Demografía: skyline plots • •



Utiliza la información de las longitudes de rama Transforma la filogenia en la trayectoria del tamaño efectivo a lo largo del tiempo Programa GENIE

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Hospedadores y parásitos • La comparación de las filogenias de hospedadores de hospedadores y parásitos nos puede indicar codivergencia (c) o dispersión (d)

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Reloj molecular

LRT = 2 ( Lsin reloj - Lreloj ) g.l. = n-2

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Estimas tasas de evolución y tiempos de divergencia • Estimas • Comparación de modelos de evolución A B O Tiempo

TA

tasa de evolución =

TB

dAO ! dBO TA ! TB David Posada Universidad de Vigo

Selección • La selección natural puede dejar huella en las secuencias de ADN • Un parámetro clave es la tasa dN/dS – dN/dS = 0 bajo neutralidad – dN/dS < 1 bajo selección purificadora – dN/dS > 1 bajo selección positiva

• La tasa dN/dS se puede estimar en las ramas de una filogenia

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Selección en HIV-1 env 0 .0 1

0 .0 2

0.073 0.072

0 .0 3

0 .0 4

0 .0 5

0 .0 6

0 .0 6 7 3 2 7 3

HXB2

0

U69587SA85

0.016 0.0085

0.027

U69588SA85

0.016 0

env

U69585SA85

0.035 0 0

2.2

0.039 0.036

0.015

U69591SA90

0.047 0.017

U69589SA90

0.042

0.0083 0.014 0.052

U69586SA85

1.5 0.026 0.017 0.025 0.032 0.065

0.01 0.021

1.1 0.041 0.036

U69593SA90

1.3

U69590SA90

dN/dS

1.3 0.023 0.016

U69592SA90

U69584SA85 David Posada Universidad de Vigo

Predicción de la evolución (I) • Virus de la gripe (influenza A); 8 fragmentos de RNA que codifican 10 proteínas • Gen de la hemaglutinina • Muestras de 1968 a 1987

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Predicción de la evolución (II) • Acumulación constante de substituciones • Reemplazo de linajes • Las substituciones en linajes supervivientes suelen producirse en sitios antigénicos

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Predicción de la evolución (III) • Muestras 1985-1996 • 18 codones selectivos (dN/dS > 1) en sitios antigénicos de la hemaglutinina • Predicen el linaje ancestral de futuros linajes ! cepa circulante de la gripe para el desarrollo de vacunas efectivas

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Pandemia de la gripe (I) • La hemaglutinina (H) ha de cambiar radicalmente para producir una pandemia • Neuroaminidasa (N) • Las filogenias de nucleoproteínas implican que las cepas de la gripe pueden intercambiar genes

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Pandemia de la gripe (II)

• Antes de la pandemia de 1968, el virus de la gripe humana no poseía H3 • Las filogenias de hemaglutininas implican que la pandemia de 1968 adquirió la H3 de aves

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Origen del HIV-1 (I) • La teoría OPV propone que el HIV-1 se originó a partir de vacunas contra la polio preparadas con chimpancés de Kinsigani con SIVcpz

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Origen del HIV-1 (II) • El análisis filogenético desmiente la teoría OPV • Además indica el origen múltiple del HIV-1 a partir de SIVcpz del África central-oriental.

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Origen del HIV-1 (III) • Mediante análisis filogenético, se estima que el grupo M del HIV-1 se originó cerca de 1930.

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Transmisión • a: origen único de la epidemia o transmisión entre pacientes 1-3 • b: hipótesis alternativa para el paciente 1

Muestras problema: 1-3 Muestras control: 4-7 Muestras de la población: 8-9

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Transmisión del HIV-1 • Las filogenias nos proporcionan información sobre la secuencia de transmisión • A día de hoy los árboles filogenéticos pueden ser admitidos como pruebas en juicios criminales

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Resistencia a medicamentos • Aunque la carga viral del HIV-1 sea indetectable, su evolución prosigue RED FILOGENÉTICA

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Implementación bioinformática • Demografía: Genie 3.0 • Tasas de evolución y tiempos de divergencia: TipDate • Redes filogenéticas: TCS Alineamientos (Clustal), Selección de modelos (Modeltest), Estimación filogenética (PAUP*, Phyml)

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Pasos análisis tasas y edades • Alineamiento de secuencias de ADN (Clustal) • Selección de modelo de substitución nucleotídica (PAUP* + Modeltest) • Estimación de un árbol de máxima verosimilitud (Phyml) • Estimación de la tasa de evolución y de las edades (TipDate)

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Clustal X • •

http://bips.u-strasbg.fr/fr/Documentation/ClustalX/ Es uno de los programas de alineamiento más utilizados

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PAUP* • http://paup.csit.fsu.edu/ • Programa general de inferencia filogenética

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Modeltest • •

http://darwin.uvigo.es/software/modeltest.html Selección de modelos de substitución nucleotídica

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Phyml •

http://atgc.lirmm.fr/phyml/



Inferencia rápida de árboles de máxima verosimilitud

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TipDate http://evolve.zoo.ox.ac.uk/software.html?id=tipdate

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Pasos análisis demografía • Alineamiento de secuencias de ADN (Clustal) • Selección de modelo de substitución nucleotídica (PAUP* + Modeltest) • Estimación de un árbol de máxima verosimilitud (Phyml) • Estimación de longitudes de rama bajo el reloj molecular (TipDate) • Estimación de parámetros demográficos (Genie)

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Genie • http://evolve.zoo.ox.ac.uk/software.html?id=genie • Asume que las longitudes de rama del árbol son proporcionales al tiempo

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Pasos análisis redes filogenéticas • Alineamiento de secuencias de ADN (Clustal) • Estimación de red filogenética (TCS)

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TCS • http://darwin.uvigo.es/software/tcs.html • Construcción de redes filogenéticas

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