A Genética das Distonias

May 4, 2016 | Author: Eduardo da Costa Sacramento | Category: N/A
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III Congresso Internacional de Atualização em Neurociência Einstein e Cleveland Clinic

A Genética das Distonias Patricia de Carvalho Aguiar

Instituto do Cérebro IIEP – Hospital Israelita Albert Einstein Dep. De Neurologia e Neurocirurgia- Universidade Federal de São Paulo

Distonias: formas geneticamente definidas Tipos de Distonia

Herança

Lócus

Gene/ Proteína

DYT1 DYT2 DYT3 DYT4 DYT5

Distonia generalizada de início precoce Distonia generalizada de início precoce Distonia-Parkinsonismo lidada ao X; Lubag Distonia não ligada ao DYT1 Distonia Dopa-responsiva (Segawa)

AD AR XR AD AD

9q34 ? Xq13.1 ? 14q22.1- q22.2

DYT1/ Torsina A ? TAF1/TAF1 ? GCHI /GTP ciclo-hidrolase I

DYT6 DYT7 DYT8 DYT9

Distonia de fenótipo misto (adolescência) Distonia focal (adulto) PNKD CSE

AD AD AD AD

8p11.21 18p 2q33-q35 1p21

THAP1/ THAP1 ? PNKD1/ MR1 ?

DYT10 DYT11 DYT12 DYT13 DYT14 DYT15 DYT16 DYT17 DYT18 DYT19 DYT20 TH

PKD Distonia-Mioclonia Distonia-Parkinsonismo de início rápido Distonia crânio-cervical Distonia Dopa-responsiva Distonia-mioclonia Distonia- Parkinsonismo de início precoce Distonia primária AR Distonia paroxística induzida por exercício PKD2 ? PNKD2? Distonia Dopa-responsiva

AD AD AD AD AD AD AR AR AD

16p11.2 - q12.1 7q21 19q13 1p36.32-p36.13 14q13? 18p11 2q31.2 20p11.2-q13.12 1p31.3–p35 16q13-q22.1 2q31 11p15.5

? SGCE/ epsilon sarcoglicana ATP1A3/ ATPase Na,K alfa 3 ? ? ? PRKRA/ PRKRA ? SLC2A1/ GLUT1 ? ? TH/ Tirosina hidroxilase

AR

Distonias primárias

Distonias plus Distonia parkinsonismo Distonia mioclonia

Distonias – plus Distonias com parkinsonismo  DYT3: distonia parkinsonismo ligada ao X (Lubag)  DYT5: distonia dopa- responsiva  DYT12: distonia- parkinsonismo de início rápido  DYT16: distonia- parkinsonismo de início precoce

Distonia e mioclonia  DYT11: distonia-mioclonia sensível ao álcool  DYT15: distonia-mioclonia sensível ao álcool

DYT5 - distonia dopa responsiva

 Distonia dopa-responsiva (Segawa)  Herança: AD; penetrância variável ( 87% dos casos são mulheres )  Idade de início: primeira década de vida  Distonia; flutuação diurna; parkinsonismo; hiperreflexia  Ótima resposta à levodopa  Atraso no diagnóstico

Distonia dopa responsiva

DYT5 - distonia dopa responsiva

Espectro clínico se expandiu: parkinsonismo na idade adulta distonia com remissão espontânea distonia oromandibular espasticidade com RDNPM hipotonia generalizada com fraqueza proximal

DYT5 - distonia dopa responsiva

 Lócus 14q22.1-q22.2  Gene: GCH1 (Ichinose et al, 1994).  Proteína: GTP ciclohidrolase I  Cerca de uma centena de mutações descritas: heterozigotos; heterozigotos compostos; homozigotos.  30-40% dos casos são negativos para mutações neste gene.

SÍNTESE DE DOPAMINA

Patricia A. Lawlor and Matthew J. During. Expert Reviews in Molecular Medicine Vol. 6; Issue 5; 2 March 2004

DYT5- Diagnóstico diferencial Parkinsonismo Juvenil (PARK2) Outras formas de distonia dopa-responsiva

 Deficiência de Tirosina Hidroxilase (AR): a mais comum dentre as formas AR. Cursa com encefalopatia infantil progressiva.

 Outras formas de hiperfenilalaninemia (convulsões, RDNPM, hipertonia dos membros, hipotonia do tronco, movimentos involuntários).

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool

 Distonia-Mioclonia  Lócus: 7q21 (um segundo lócus foi descrito no 18p11- DYT15)  Gene: SGCE (Zimprich et al, 2001).  Proteína: epsilon sarcoglicana.  Herança: AD; penetrância variável (imprinting materno?).

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool Início: primeira ou segunda década de vida.  Distonia e/ou mioclonia  membros superiores e região cervical;  melhora com álcool.  Sintomas psiquiátricos.  Epilepsia não é mais critério de exclusão.  Brasil: casos descritos com mutação nova e mutação de novo (Borges et al, Mov Disord 2007 Jun 15;22(8):1208-9.)

Distonia mioclonia

M-D family displaying reduced penetrance associated with maternal inheritance

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Distonias primárias

DISTONIAS PRIMÁRIAS

 DYT1: distonia primária de início precoce  DYT2: distonia primária de início precoce AR  DYT4: disfonia sussurrante  DYT6: distonia de fenótipo misto da adolescência  DYT7: distonia focal do adulto  DTT13: distonia craniocervical  DYT17: distonia primária AR

Distonias Primárias Faixa etária x Distribuição corporal

Número de pacientes

80

60

40

20

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Idade de início (anos) Focal

Segmentar

Generalizada

New York Neurological Institute (Bressman)

DYT1- Distonia primária de início precoce  Distonia de torção primária AD de início precoce  Herança: AD; penetrância 30 a 40 %.  Prevalência: 1:160000 na população geral (até 1:2000 entre judeus Ashkenazi)  Idade de início: média de 13- 14 anos.  Distribuição: início focal em um dos membros (86 a 90% dos casos) com generalização (70% dos casos). Acometimento crânio-cervical não é frequente.

Distonia primária – DYT1

DYT1- Distonia primária de início precoce

 Lócus: DYT1 na região 9q34.  Gene: TOR1A/ DYT1 (Ozelius, 1997).  Proteína: Torsina A (ATPase)  Mutação principal: deleção GAG no éxon 5.  Heterogeneidade Genética: estima-se que 2/3 dos indivíduos com fenótipo típico apresentam esta mutação.

Marcadores

BR 40-G

BR 40-F

-

-

22 14 3 6 2 2 18 8 4 3 BR 40-E

D9S159 D9S2160 D9S2161 D9S63 D9S2162

(18 16) 5 7 1 3 0 18 3 5 BR 40-A

14 5 5 2 2

-

14 6 2 8 3

14 5 5 2 2

BR 40-B

-

+

14 6 2 8 3

(18 16) 5 5 1 2 0 10 3 6

BR 40

BR 40-C

+

18 14 5 6 1 2 0 8 3 3

BR 40-D

+

18 14 5 5 1 5 0 8 3 2

D. de Parkinson Coreoatetose Distonia primária

Não-afetado

DYT1  Anatomopatológico: ausência de neurodegeneração ou outros achados significativos.

 Estudos bioquímicos: sugerem que o sistema nigro-estriatal esteja intacto, mas que haveria um aumento do metabolismo dopaminérgico.

 PET: aumento da atividade metabólica nos núcleos lentiformes, no cerebelo e na AMS nos portadores da mutação (sintomáticos ou não).

 Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no putamen.

DYT1 Penetrância de 30 a 40%:  Fatores modificadores genéticos e/ou ambientais?

Risch et al, Am J Hum Genetics 2007;80:1188Polimorfismo D216H: 216H – efeito protetor 216D em cis com a mutação: manifestação clínica

Torsina A  Membro da superfamília das ATPases AAA+, que formam anéis oligoméricos e funcionam com chaperonas.

 Localização intracelular: envelope nuclear e no RE. Pode mudar quando submetida ao estresse oxidativo e no caso de mutações.

 Imunoreatividade: não se observou diferença entre os cérebros de mutantes e não mutantes.  Em cérebros de parkinsonianos há intensa imunoreatividade nos corpúsculos de Lewy e uma forte associação com alfa-sinucleína.

Torsina A Modelo animal C. elegans: efeito neuroprotetor  Camundongo transgênico: Interferência no transporte ou liberação DA  Provável efeito dominante-negativo.  Potencial utilização terapêutica de RNAi para silenciar a molécula com mutação.

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto  Distonia AD de fenótipo misto

Herança AD; penetrância 60%.

 Inicialmente descrita em famílias Amish-Menonitas.

 Idade de início: média = 16 anos ( varia de 5 a 62 anos).

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

Quadro misto:  Início em um dos membros (50%) ou na região crâniocervical (50%). Início no MID é raro.  Generaliza em 50% dos casos.  Disfonia é importante.  Inicialmente descrita em Amish Menonitas, atualmente identificada em diversos grupos étnicos.

Mennonite/Amish Family DYT6

Ozelius

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

•Lócus: 8p11.21 • Gene: THAP1 (Fuchs et al, 2009) • Mutação em 3 famílias Amish-Menonitas: inserção de 5pb seguida de uma deleção de 3bp no éxon 2 (efeito fundador). • Atualmente mais de 45 mutações descritas em diferentes etnias.

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

Brasil: um caso descrito, fenótipo muito semelhante ao DYT1, com início precoce e generalização.

Distonia – DYT6

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto  THAP1: função pouco conhecida ( possui um domínio de ligação de DNA, poderia interferir na transcrição de diversos genes).

 Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no putamen.

 É provável que este gene venha a ter uma importância igual ou superior ao DYT1 na etilologia das distonias (identificado em 25% dos casos típicos e 1% nas distonais em geral).

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50175019 5020 50215022

B01

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?

4008 4009 4010

?

5007 5010 5012 5013

Heterogeneidade genética

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40064007

+ 500150035005

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?

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?

?

5032 5033

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B02

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402 C01

C02

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Laurie Ozelius

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Tratamento O arsenal terapêutico ainda é extremamente limitado. Farmacológico  Levodopa:DDR  Anticolinérgicos  Benzodiazepínicos  Baclofeno  Toxina botulínica Fisioterapia Fonoterapia Cirúrgico (DBS)> GPi bilateral

Testes genéticos Atualmente apenas o teste para DYT1 vem sendo empregado na prática clínica para aconselhamento genético e pré-implantação de embriões.

Outros genes: interesse científico.

Possíveis mecanismos moleculares TOR1A é um alvo direto de THAP1, mostrando uma via comum entre dois tipos de distonia primária.

Possíveis mecanismos moleculares

D.C. Bragg et al. / Neurobiology of Disease (2010)

Conclusões

Embora raras, as distonias primárias são o terceiro distúrbio do movimento mais comum. A identificação de vias funcionais comuns aos diversos modelos poderá proporcionar a descoberta de novos alvos terapêuticos, beneficiando inclusive outras formas de distonia.

Rede brasileira para o estudo das distonias Apoio FAPESP

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