A Genética das Distonias

III Congresso Internacional de Atualização em Neurociência Einstein e Cleveland Clinic

A Genética das Distonias Patricia de Carvalho Aguiar

Instituto do Cérebro IIEP – Hospital Israelita Albert Einstein Dep. De Neurologia e Neurocirurgia- Universidade Federal de São Paulo

Distonias: formas geneticamente definidas Tipos de Distonia

Herança

Lócus

Gene/ Proteína

DYT1 DYT2 DYT3 DYT4 DYT5

Distonia generalizada de início precoce Distonia generalizada de início precoce Distonia-Parkinsonismo lidada ao X; Lubag Distonia não ligada ao DYT1 Distonia Dopa-responsiva (Segawa)

AD AR XR AD AD

9q34 ? Xq13.1 ? 14q22.1- q22.2

DYT1/ Torsina A ? TAF1/TAF1 ? GCHI /GTP ciclo-hidrolase I

DYT6 DYT7 DYT8 DYT9

Distonia de fenótipo misto (adolescência) Distonia focal (adulto) PNKD CSE

AD AD AD AD

8p11.21 18p 2q33-q35 1p21

THAP1/ THAP1 ? PNKD1/ MR1 ?

DYT10 DYT11 DYT12 DYT13 DYT14 DYT15 DYT16 DYT17 DYT18 DYT19 DYT20 TH

PKD Distonia-Mioclonia Distonia-Parkinsonismo de início rápido Distonia crânio-cervical Distonia Dopa-responsiva Distonia-mioclonia Distonia- Parkinsonismo de início precoce Distonia primária AR Distonia paroxística induzida por exercício PKD2 ? PNKD2? Distonia Dopa-responsiva

AD AD AD AD AD AD AR AR AD

16p11.2 - q12.1 7q21 19q13 1p36.32-p36.13 14q13? 18p11 2q31.2 20p11.2-q13.12 1p31.3–p35 16q13-q22.1 2q31 11p15.5

? SGCE/ epsilon sarcoglicana ATP1A3/ ATPase Na,K alfa 3 ? ? ? PRKRA/ PRKRA ? SLC2A1/ GLUT1 ? ? TH/ Tirosina hidroxilase

AR


Distonias primárias


Distonias plus
Distonia parkinsonismo
Distonia mioclonia

Distonias – plus Distonias com parkinsonismo
DYT3: distonia parkinsonismo ligada ao X (Lubag)
DYT5: distonia dopa- responsiva
DYT12: distonia- parkinsonismo de início rápido
DYT16: distonia- parkinsonismo de início precoce

Distonia e mioclonia
DYT11: distonia-mioclonia sensível ao álcool
DYT15: distonia-mioclonia sensível ao álcool

DYT5 - distonia dopa responsiva


Distonia dopa-responsiva (Segawa)
Herança: AD; penetrância variável ( 87% dos casos são mulheres )
Idade de início: primeira década de vida
Distonia; flutuação diurna; parkinsonismo; hiperreflexia
Ótima resposta à levodopa
Atraso no diagnóstico

Distonia dopa responsiva

DYT5 - distonia dopa responsiva


Espectro clínico se expandiu:
parkinsonismo na idade adulta
distonia com remissão espontânea
distonia oromandibular
espasticidade com RDNPM
hipotonia generalizada com fraqueza proximal

DYT5 - distonia dopa responsiva


Lócus 14q22.1-q22.2
Gene: GCH1 (Ichinose et al, 1994).
Proteína: GTP ciclohidrolase I
Cerca de uma centena de mutações descritas: heterozigotos; heterozigotos compostos; homozigotos.
30-40% dos casos são negativos para mutações neste gene.

SÍNTESE DE DOPAMINA

Patricia A. Lawlor and Matthew J. During. Expert Reviews in Molecular Medicine Vol. 6; Issue 5; 2 March 2004

DYT5- Diagnóstico diferencial
Parkinsonismo Juvenil (PARK2)
Outras formas de distonia dopa-responsiva


Deficiência de Tirosina Hidroxilase (AR): a mais comum dentre as formas AR. Cursa com encefalopatia infantil progressiva.


Outras formas de hiperfenilalaninemia (convulsões, RDNPM, hipertonia dos membros, hipotonia do tronco, movimentos involuntários).

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool


Distonia-Mioclonia
Lócus: 7q21 (um segundo lócus foi descrito no 18p11- DYT15)
Gene: SGCE (Zimprich et al, 2001).
Proteína: epsilon sarcoglicana.
Herança: AD; penetrância variável (imprinting materno?).

DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool
Início: primeira ou segunda década de vida.
Distonia e/ou mioclonia
membros superiores e região cervical;
melhora com álcool.
Sintomas psiquiátricos.
Epilepsia não é mais critério de exclusão.
Brasil: casos descritos com mutação nova e mutação de novo (Borges et al, Mov Disord 2007 Jun 15;22(8):1208-9.)

Distonia mioclonia

M-D family displaying reduced penetrance associated with maternal inheritance

*

*

*

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*

*

*

*

*

*

*

**

Distonias primárias

DISTONIAS PRIMÁRIAS


DYT1: distonia primária de início precoce
DYT2: distonia primária de início precoce AR
DYT4: disfonia sussurrante
DYT6: distonia de fenótipo misto da adolescência
DYT7: distonia focal do adulto
DTT13: distonia craniocervical
DYT17: distonia primária AR

Distonias Primárias Faixa etária x Distribuição corporal

Número de pacientes

80

60

40

20

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Idade de início (anos) Focal

Segmentar

Generalizada

New York Neurological Institute (Bressman)

DYT1- Distonia primária de início precoce
Distonia de torção primária AD de início precoce
Herança: AD; penetrância 30 a 40 %.
Prevalência: 1:160000 na população geral (até 1:2000 entre judeus Ashkenazi)
Idade de início: média de 13- 14 anos.
Distribuição: início focal em um dos membros (86 a 90% dos casos) com generalização (70% dos casos). Acometimento crânio-cervical não é frequente.

Distonia primária – DYT1

DYT1- Distonia primária de início precoce


Lócus: DYT1 na região 9q34.
Gene: TOR1A/ DYT1 (Ozelius, 1997).
Proteína: Torsina A (ATPase)
Mutação principal: deleção GAG no éxon 5.
Heterogeneidade Genética: estima-se que 2/3 dos indivíduos com fenótipo típico apresentam esta mutação.

Marcadores

BR 40-G

BR 40-F

-

-

22 14 3 6 2 2 18 8 4 3 BR 40-E

D9S159 D9S2160 D9S2161 D9S63 D9S2162

(18 16) 5 7 1 3 0 18 3 5 BR 40-A

14 5 5 2 2

-

14 6 2 8 3

14 5 5 2 2

BR 40-B

-

+

14 6 2 8 3

(18 16) 5 5 1 2 0 10 3 6

BR 40

BR 40-C

+

18 14 5 6 1 2 0 8 3 3

BR 40-D

+

18 14 5 5 1 5 0 8 3 2

D. de Parkinson Coreoatetose Distonia primária

Não-afetado

DYT1
Anatomopatológico: ausência de neurodegeneração ou outros achados significativos.


Estudos bioquímicos: sugerem que o sistema nigro-estriatal esteja intacto, mas que haveria um aumento do metabolismo dopaminérgico.


PET: aumento da atividade metabólica nos núcleos lentiformes, no cerebelo e na AMS nos portadores da mutação (sintomáticos ou não).


Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no putamen.

DYT1
Penetrância de 30 a 40%:
Fatores modificadores genéticos e/ou ambientais?

Risch et al, Am J Hum Genetics 2007;80:1188Polimorfismo D216H: 216H – efeito protetor 216D em cis com a mutação: manifestação clínica

Torsina A
Membro da superfamília das ATPases AAA+, que formam anéis oligoméricos e funcionam com chaperonas.


Localização intracelular: envelope nuclear e no RE. Pode mudar quando submetida ao estresse oxidativo e no caso de mutações.


Imunoreatividade: não se observou diferença entre os cérebros de mutantes e não mutantes.
Em cérebros de parkinsonianos há intensa imunoreatividade nos corpúsculos de Lewy e uma forte associação com alfa-sinucleína.

Torsina A
Modelo animal
C. elegans: efeito neuroprotetor
Camundongo transgênico: Interferência no transporte ou liberação DA
Provável efeito dominante-negativo.
Potencial utilização terapêutica de RNAi para silenciar a molécula com mutação.

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
Distonia AD de fenótipo misto


Herança AD; penetrância 60%.


Inicialmente descrita em famílias Amish-Menonitas.


Idade de início: média = 16 anos ( varia de 5 a 62 anos).

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto


Quadro misto:
Início em um dos membros (50%) ou na região crâniocervical (50%). Início no MID é raro.
Generaliza em 50% dos casos.
Disfonia é importante.
Inicialmente descrita em Amish Menonitas, atualmente identificada em diversos grupos étnicos.

Mennonite/Amish Family DYT6

Ozelius

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

•Lócus: 8p11.21 • Gene: THAP1 (Fuchs et al, 2009) • Mutação em 3 famílias Amish-Menonitas: inserção de 5pb seguida de uma deleção de 3bp no éxon 2 (efeito fundador). • Atualmente mais de 45 mutações descritas em diferentes etnias.

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto

Brasil: um caso descrito, fenótipo muito semelhante ao DYT1, com início precoce e generalização.

Distonia – DYT6

DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
THAP1: função pouco conhecida ( possui um domínio de ligação de DNA, poderia interferir na transcrição de diversos genes).


Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no putamen.


É provável que este gene venha a ter uma importância igual ou superior ao DYT1 na etilologia das distonias (identificado em 25% dos casos típicos e 1% nas distonais em geral).

301

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504 505 507 509 511 513 515 516

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o

+ 5015

+

+

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+

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o

o

?

4015

+

?

+

?

4012 4013 4014

+

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4017 4018 4019 40204021

+

+

?

+

?

50175019 5020 50215022

B01

415

538 541

?

4008 4009 4010

?

5007 5010 5012 5013

Heterogeneidade genética

305

3014

o

40064007

+ 500150035005

414

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?

4004

304

412 413

521 524 525 526

+

?

4003

?

211

303

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4002

?

210

?

?

5032 5033

201

B02

301

402 C01

C02

C03

D12 D13

E16

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E18

E25

E26 E27

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D20

E29 E30

D21

D22

E31 E32

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D25

E36

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E40

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F07 F08

F09 F10 F11 F12

F13

F14

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E42 E43 E44

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o

E47

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F15

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+

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+ 201

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D34

310 F06

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C04

D23 D24

E34 E35

?

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+

?

5023 5024 50255026 50275028502950305031

?

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+

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o

+

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+ o

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+

538 562 563 564

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202 524

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+

623

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+

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+

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+ 540

+ +

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+

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Laurie Ozelius

570 571

Tratamento O arsenal terapêutico ainda é extremamente limitado.
Farmacológico
Levodopa:DDR
Anticolinérgicos
Benzodiazepínicos
Baclofeno
Toxina botulínica
Fisioterapia
Fonoterapia
Cirúrgico (DBS)> GPi bilateral

Testes genéticos
Atualmente apenas o teste para DYT1 vem sendo empregado na prática clínica para aconselhamento genético e pré-implantação de embriões.


Outros genes: interesse científico.

Possíveis mecanismos moleculares
TOR1A é um alvo direto de THAP1, mostrando uma via comum entre dois tipos de distonia primária.

Possíveis mecanismos moleculares

D.C. Bragg et al. / Neurobiology of Disease (2010)

Conclusões


Embora raras, as distonias primárias são o terceiro distúrbio do movimento mais comum.
A identificação de vias funcionais comuns aos diversos modelos poderá proporcionar a descoberta de novos alvos terapêuticos, beneficiando inclusive outras formas de distonia.

Rede brasileira para o estudo das distonias Apoio FAPESP

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